Hiệu quả Entecavir trong điều trị viêm gan virus B mãn tính kháng Lamivudine

BS.PHẠM THỊ THU THỦY
BS.HỒ TẤN ĐẠT
KHOA GAN-TRUNG TÂM Y KHOA MEDIC-TP HCM

 

Tóm tắt:
Lamivudine trong điều trị viêm gan siêu vi B mãn tính thường xảy ra đột biến kháng thuốc, nhất là thời gian điều trị càng dài thì tỉ lệ đột biến càng cao. Điều này làm cho việc điều trị không hiệu quả. Entecavir là loại thuốc mới cho thấy có khả năng kháng virus cao ngay cả trong trường hợp đột biến kháng Lamivudine . Vì vậy trong nghiên cứu này chúng tôi muốn đánh giá tính hiệu quả, tính an toàn của Entecavir trong điều trị viêm gan B mãn tính đã thất bại với Lamivudine. Phân tích yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị.
60 bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính có bằng chứng kháng Lamivudine được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm theo tỉ lệ 3:1 . Nhóm I (n=45) dùng Entecavir 1mg /ngày, nhóm II (n=15) dùng Lamivudine 100mg/ngày. Thời gian điều trị 48 tuần. Các thông số được đánh giá cuối điều trị: mô học,men ALT, HBVDNA. Các yếu tố : tuổi, phái, men ALT, HBVDNA, genotype,HBeAg được đưa vào phân tích, đánh giá liên quan hiệu quả điều trị.

Kết quả cho thấy HBVDNA<2000 copy/mL ở nhóm Entecavir 37,78% vs. 0%nhóm Lamivudine (p<0.01). HBVDNA âm tính ở nhóm Entecavir 17,77%  và tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg 8,82% . Men ALT bình thường ở nhóm Entecavir 77,77% vs. 26,66% nhóm Lamivudine (p<0.001). Cải thiện mô học nhóm Entecavir 37,77% vs.6,66% nhóm Lamivudine (p<0.05). Bệnh nhân HBeAg âm tính , genotype B , lượng virus thấp cho hiệu quả điều trị cao hơn.
Như vậy Entecavir có khả năng điều trị hiệu quả cho bệnh nhân đã kháng Lamivudine. Entecavir an toàn , hầu như không có tác dụng phụ. Các yếutố: HBeAg âm tính , genotype B , lượng virus thấp có vẻ có đáp ứng điều trị cao hơn. Vấn đề tái phát sau điều trị  hay đột biến kháng Entecavir cần phải có nghiên cứu thêm trong tương lai.

I. Giới thiệu:

Viêm gan B hiện nay vẫn là vấn đề quan tâm của toàn cầu, vì nguy cơ cao đưa đến xơ gan, ung thư gan….Hơn 1 triệu người chết mỗi năm do biến chứng của siêu vi B.Lamivudine là loại nucleoside đầu tiên điều trị viêm gan B mãn tính , đã sử dụng nhiều năm nay. Tuy nhiên hạn chế lớn của Lamivudine là vấn đề đột biến kháng thuốc và tỉ lệ này càng tăng khi thời gian sử dụng càng dài. Nhiều nghiên cứu thấy rằng , nếu thời gian sử dụng là 1 năm thì tỉ lệ kháng thuốc là 24% và tăng đến 70% nếu thời gian sử dụng là 4 năm. Entecavir là tác nhân kháng virus mới có khả năng ức chế được siêu vi B ngay cả trong trường hợp kháng Lamivudine. Vì vậy mục đích nghiên cứu của chúng tôi :
_Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Entecavir trong điều trị bệnh nhân viêm gan B mãn tính có bằng chứng kháng Lamivudine.
_Phân tích các yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị.

II. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu:

Tiến hành tại Trung TâmY khoa Medic từ tháng 06/2006 đến tháng 08/2007 với 60 bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính tuổi từ 16—-56 đã thất bại với điềi trị Lamivudine.

 1. Tiêu chuẩn chọn:

. Tuổi : từ 16 tuổi trở lên
.HBsAg dương tính hơn 6 tháng
.HBeAg dương tính hay âm tính
.HBVDNA > 105 copy/mL
.Men ALT: 1,3—<=10 * giá trị trên bình thường (ULN)
.Bệnh gan còn  bù
.Có bằng chứng đột biến kháng Lamivudine.
2.Tiêu chuấn loại trừ:
.Đồng nhiễm HIV, HCV, HDV
. Xơ gan mất bù
. Đang có những bệnh gan khác: viêm gan do rượu, viêm gan do
thuốc , viêm gan tự miễn…..
. Có những điều trị khác trong vòng 6 tháng trước nghiên cứu:
Interferon, Thymosin-α, Entecavir.
. Phụ nữ mang thai hay đang cho con bú
3.Phương pháp:
-Tiền cứu , ngẫu nhiên , mù đôi
-Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm theo tỉ lệ 3:1
.Nhóm I: dùng Entecavir 1mg/ngày, điều trị 48 tuần
. Nhóm II: dùng Lamivudine 100mg /ngày , điều trị 48
tuần
-Định lượng siêu vi B bằng kỹ thuật branch-DNA , Bayer
-Định tính siêu vi B bằng kỹ thuật PCR in house
-Xác định đột biến kháng Lamivudine , genotype siêu vi B
bằng kỹ thuật Sequencing  (TruGene, Bayer)
-Đánh giá nồng độ virus , men ALT , mô học ở tuần thứ 12,
24, 48.
-Độ an toàn của Entecavir được xem xét suốt quá trình điều
trị.
-Phép kiểm X2 dùng để so sánh các tỉ lệ

III. Kết quả:

Đặcđiểm bệnh nhân trước điều trị: tuổi , phái , men ALT, lượng virus, trạngthái HBeAg, genotype siêu vi B , mô học được cho thấy ở bảng 1

Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

Đặc điểm	Nhóm I (Entecavir) (N=45)	Nhóm II(Lamivudine) (N=15)
Tuổi	37.51± 10.03 (16-56)	37.13±12.01(18-55)
Nam/Nữ (%Nam)	32/13 (71.11%)	11/4 (73.33%)
ALT (U/L)	116.82± 64.03	114.15±56.12
HBVDNA (log10copies/mL)	7.54 ± 7.62	7.80 ± 1.89
HBeAg(+) HBeAg(-)	34/45 (75.55%) 11/45 (24.44%)	12/15 (80%) 3/15(20%)
Genotype B Genotype C	21/45 (46.66%) 24/45 (53.33%)	11/15 (73.33%) 4/15 (26.66%)
Mô học (Kpa) (FibroScan)	12.59 ± 11.62	11.61 ± 10.25

*Quan sát sự thay đổi menALT , chúng tôi thấy rằng , men ALT thay đổi đáng kể ở nhóm I và menALT  trung bình về bình thường ở tuần 24. Tỉ lệ men ALT về bình thường ởnhóm I tuần 48 là 77,77% so với 26,66% ở nhóm II (p<0.001) (Bảng 2)

 

Bảng 2:Men ALT tuần 12;24;48

	Nhóm I (Entecavir) (N=45)	Nhóm II(Lamivudine)  (N=15)	p
ALT ban đầu (U/L)	116.82 ± 64.03	114.15 ± 56.12
Tuần  12
ALT turng bình	57.62 ± 23.83	99.18 ± 49.25
% ALT bình thường	14/45 (31.11%)	1/15 (6.66%)	>0.05
Tuần  24
ALT trung bình	38.4 ± 10.21	82.88 ± 41.88
% ALT bình thường	29/45 (64.44%)	3/15 (20%)	<0.01
Tuần  48
ALT turng bình	31.93 ± 7.56	69.35 ± 38.86
% ALT  bình thường	35/45 (77.77%)	4/15 (26.66%)	<0.001

*Sự thay đổi mô học đáng kể ở nhóm dùng Entecavir , tuần 12 đã có 80% bệnh nhân giảm hơn 1 Kpa (FibroScan) so với 13,13% ở nhóm Lamivudine (p<0.001). Tuần 48 có 37,77% có mô học bình thường ở nhóm I so với 6,66% ở nhóm II (p<0.05)–Bảng 3

Bảng 3- Sự thay đổi mô học tuần 12; 24;48

	Nhóm I (Entecavir) (N=45)	Nhóm II Lamivudine (N=15)	p
FibroScan ban đầu( KPa)	12.59 ±11.62	11.61 ± 6.25
Tuần  12
FibroScan trung bình (KPa)	10.11 ± 8.84	10.82 ± 5.91
% FibroScan giảm hơn  1 KPa	36/45 (80%)	2/15 (13.13%)	<0.001
Tuần  24
FibroScan trung bình  (KPa)	8.6 ± 7.04	9.92 ± 5.82
% Fibro <=5  KPa (F0)	11/45 (24.44%)	0/15 (0%)	<0.05
Tuần  48
FibroScan trung bình (KPa)	6.8 ± 5.11	8.81 ± 5.66
% Fibro <=5  KPa (F0)	17/45 (37.77%)	1/15 (6.66%)	<0.05

*Quansát sự giảm virus ở tuần 12, ở nhóm Entecavir , lượng virus giảm hơn2log đạt được 20% trong khi ở nhóm Lamivudine 0% -Bảng 4

 

Bảng 4-Đáp ứng virus tuần thứ 12

	Nhóm I(Entecavir) (N=45)	Nhóm II(Lamivudine) (N=15)	p
HBVDNA ban đầu (log 10 copies/mL)	7.54 ± 7.62	7.80 ± 1.89
HBVDNA tuần 12	6.43 ± 6.48	7.77 ± 1.72
% 2log drop HBVDNA	9/45 (20%)	0/15 (0%)	>0.05
%HBVDNA <2000	0%	0%
% HBV DNA (-)	0%	0%
%HBeAgàAntiHBe	0%	0%

*Tuần 24 nhómlượng virus giảm hơn 2 log đạt được 31,11% vs. 6,66% nhóm Lamivudine(p<0.05). Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg—AntiHBe nhóm Entecavir2,94% trong khi nhóm Lamivudine 0%. –Bảng 5

Bảng 5: Đáp ứng virus tuần thứ 24

	Nhóm I  (Entecavir) ((N=45)	Nhóm II (Lamivudine) (N=15)	p
HBVDNA ban đấu (log 10 copies/mL)	7.54 ± 7.62	7.80 ± 1.89
HBVDNA  tuần24	5.97 ± 5.98	7.52 ± 1.92
% 2log drop HBVDNA	14/45 (31.11%)	1/15 (6.66%)	<0.05
%HBVDNA <2000  copies/mL	8/45 (17.77%)	0%	>0.05
% HBV DNA (-)	0%	0%
%HBeAgàAntiHBe	1/34 (2.94%)	0%	>0.05

* Tuần48 nhóm Entecavir lượng virus giảm <2000 copies/mL 37,78% vs. 0%nhóm Lamivudine (p<0.01). HBVDNA âm tính nhóm Entecavir 17,77%  và tìlệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg—AntiHBe là 8,82% trong khi ở nhómLamivudine HBVDNA âm tín 0% và không có bệnh nhân nào có chuyển đổihuyết thanh HBeAg . Bảng 6.

 

Bảng 6: Đáp ứng virus tuần 48

	Nhóm I  (Entecavir)  (N=45)	Nhóm II (Lamivudine) (N=15)	p
HBVDNA ban đầu (log 10 copies/mL)	7.54 ± 7.62	7.80 ± 1.89
HBVDNA tuần 48	5.07 ± 5.38	7.21 ± 2.15
%HBVDNA <2000 copies/mL	17/45 (37.78%)	0%	<0.01
% HBV DNA (-)	8/45 (17.77%)	0%	>0.05
%HBeAgàAntiHBe	3/34 (8.82%)	0%	>0.05

*HBVDNA trung bình nhóm Entecavir giảm 2,47 log , trong khi nhóm Lamivudine chỉ là 0,59 log . Hình 1.

Hình  1: Sự thay đổi HBVDNA  trung bình

*Trong quá trình điềutrị, chúng tôi thấy Entecavir tất an toàn , hầu như không có tác dụngphụ , không có bệnh nhân nào phải ngưng điều trị.  Bảng 7

Bảng 7: Tác dụng phụ

Tác dụng phụ	Nhóm I  (Entecavir) (N=45)	Nhóm II (Lamivudine) (N=15)
Tác dụng phụ nguy hiểm	0	0
Ngưng điều trị do tác dụng phụ	0	0
ALT  Flares	0	0
Tử vong	0	0
Viêm đường hô hấp trên	0	0
Nhức đầu	4/45 (8.88%)	1/15 (6.66%)
Mệt	1/45 (2.22%)	0
Ho	0	0
Viêm mũi –hầu	0	0
Đau bụng	2/45 (4.44%)	1/15 (6.66%)
Buồn nôn	1/45 (2.22%)	0
Tăng men ALT	0	0

IV. Bàn luận:

*Qua phân tích một số yếu tố liên quan :phái , tuổi, men ALT, lượng virus, genotype siêu vi B, yếu tố HBeAg ,chúng tôi thấy rằng nếu bệnh nhân HBeAg âm tính , hay genotype B haylượng virus thấp thì cho đáp ứng điều trị cao hơn. Bảng 8

Bảng 8: Phân tích yếu tố ảnh hưởng điều trị của Entecavir

Đặc điểm	Entecavir (N=45)	p
Phái:              Nam Nữ	5/32 (15.62%) 3/13 (23.07%)	>0.05
Tuổi:             <40 >=40	6/28( 21.42%) 2/17 (11.76%)	>0.05
ALT:            <3 * ULN >=3* ULN	6/35 (17.14%) 2/10 (20%)	>0.05
HBVDNA:   <6.5 log10 copies/mL >= 6.5 log10 copies/mL	5/11 (45.45%) 3/34 (8.82%)	<0.01
Genotype      B C	7/21 (33.33%) 1/24 (4.16%)	<0.05
HBeAg (+) HBeAg (-)	3/34 (8.82%) 5/11( 45.45%)	<0.01

*Kết quả men ALT trở vềbình thường trong nghiên cứu của chúng tôi cũng gần tương đương như mộtnghiên cứu của Chang và cộng sự , tuy nhiên tỉ lệ HBVDNA âm tính củaMedic thì thấp hơn , có thể mẫu nghiên cứu còn nhỏ?-Hình 2

Hình 2-So sánh đáp ứng điều trị  Medic vs. Chang

*Trong nhóm HBeAg dươngtính , tỉ lệ HBVDNA đạt được âm tính thấp hơn so với một số nghiên cứutrên thế giới, có thể do cơ địa người Việt Nam ? Cũng có thể mẫu nghiêncứu của chúng tôi còn quá nhỏ, chúng tôi sẽ tiếp tục nghiên cứu thêmtrong tương lai-Hình 3

Hình 3: So sánh đáp ứng điều trị Medic vs. Sherman (Nhóm bệnh nhân HBeAg dương tính)

V. Kết luận:

-Entecavirlà tác nhân kháng virus rất mạnh mẽ ,hiệu quả hơn Lamivudine trong điềutrị bệnh nhân viêm gan B mãn tính đã kháng Lamivudine.
-Entecavir rất an toàn , hầu như không có tác dụng phụ , không có bệnh nhân nào phải ngưng điều trị vì tác dụng phụ.
-Những bệnh nhân HBeAg âm tính , genotype B , lượng virus thấp dường như cho hiệu quả tốt hơn.
-Tuy nhiên còn lại vấn đề quan trọng là tái phát sau ngưng điều trị ,vấn đề kháng thuốc như thế nào , chúng ta cần nghiên cứu thêm với sốlượng bệnh nhân lớn hơn trong tương lai.