Hepsera (Adefovir)
THÀNH PHẦN
Mỗi viên nén chứa: Adefovir dipivoxil 10 mg
Tá dược: Tinh bột ngô, lactose, aesosil, magnesi stearat, DST, avicel.
CƠ CHẾ TÁC DỤNG
Adefovir dipivoxil là tiền chất dạng uống của adefovir, một chất tương tự acyclic nucleotide phosphonate của adenosine monophosphate, chất được vận chuyển chủ động vào tế bào của động vật có vú, tại đó nó được các men của vật chủ biến đổi thành Adefovir diphosphate ức chế polymerase của virus bằng cách cạnh tranh liên kết trực tiếp với chất nền tự nhiên (deoxyadenosine triphosphate) và sau đó sát nhập vào DNA của virus gây kết thúc chuỗi DNA. Adefovir diphosphate ức chế chọn lọc polymerase DNA của HBV tại nồng độ thấp hơn 12,700 và 10 lần nồng độ cần thiết để ức chế polymerase a , b và g DNA ở người. Trong bạch cầu hoạt động và không hoạt động, thời gian bán hủy trong tế bào của Adefovir diphosphate là 12 và 36 giờ.
CHỈ ĐỊNH
Adefovir dipivoxil được chỉ định để điều trị bệnh viêm gan B mạn tính ở người lớn với bằng chứng về sự nhân lên của virus viêm gan B.
Trong những nghiên cứu hỗ trợ trên bệnh nhân viêm gan B mạn (số lượng giới hạn) với bằng chứng virus đề kháng Lamivudine do kiểu gen, bao gồm cả những bệnh nhân viêm gan còn bù hoặc mất bù và những bệnh nhân đồng nhiễm HIV người ta đã thấy có sự cải thiện chức năng gan và giảm sự sao chép của virus.
CHỐNG CHỈ ĐỊNH
Adefovir dipivoxil chống chỉ định ở những bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với Adefovir dipivoxil hay bất kỳ tá dược nào của thuốc.
LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG
Người lớn (18 – 65 tuổi)
Liều đề nghị là 10mg Adefovir dipivoxil (một viên) mỗi ngày, có thể uống cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Liều đề nghị trên căn cứ những thử nghiệm lâm sàng kéo dài 48 tuần.
Chưa xác định được thời gian điều trị tối ưu.
Trẻ em và thiếu niên (<18 tuổi)
Chưa xác định được độ an toàn và hiệu quả của Adefovir dipivoxil đối với bệnh nhân dưới 18 tuổi (xem phần Cảnh báo và Thận trọng đặc biệt).
Người cao tuổi (>65 tuổi)
Chưa xác định an toàn và hiệu quả của Adefovir dipivoxil đối với bệnh nhân trên 65 tuổi (xem phần Cảnh báo và Thận trọng đặc biệt).
Suy thận
Adefovir bài tiết qua thận do đó nên điều chỉnh khoảng cách giữa các liều dùng ở bệnh nhân suy thận. Không cần điều chỉnh khoảng cách giữa các liều dùng ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinine ≥50ml/phút. Nên điều chỉnh khoảng cách giữa các liều dùng ở những bệnh nhân có độ thanh thải ≤ 50ml/phút, xem chi tiết ở bảng 1. Không được tăng tần suất liều dùng đã được đề nghị dựa trên chức năng thận (xem phần Cảnh báo và Thận trọng đặc biệt). Mặc dù người ta đã đưa những bệnh nhân suy thận vào những nghiên cứu dược động học nhưng độ an toàn và hiệu quả của tần suất liều dùng này chưa được đánh giá. Do đó, nên theo dõi chặt chẽ đáp ứng điều trị trên lâm sàng ở những bệnh nhân này. Chưa tiến hành nghiên cứu ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine dưới 10ml/phút.
Bảng 1 : Liều đề nghị cho bệnh nhân suy thận
|
Độ thanh thải creatinine (ml/phút) |
|||
|
20 – 49 |
10 - 19 |
Bệnh nhân thẩn phúc mạc* |
|
|
Liều đề nghị và khoảng cách giữa các liều dùng |
10mg mỗi 48 giờ |
10mg mỗi 72 giờ |
10mg mỗi 7 ngày sau thẩm phân |
Liều đề nghị này dựa trên nghiên cứu trong đó thẩm phân với dòng chảy cao được tiến hành 3 lần mỗi tuần.
Bệnh nhân suy gan Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan.
CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG
Không được dùng liều cao hơn liều đề nghị.
Suy thận
Trong khi nguy cơ suy thận ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường là thấp, thì đây lại là điều đặc biệt quan trọng ở những bệnh nhân có nguy cơ hoặc đang bị rối loạn chức năng thận và bệnh nhân đang dùng những thuốc có thể ảnh hưởng đến chức năng thận.
Việc theo dõi chức năng thận cho tất cả các bệnh nhân điều trị bằng Adefovir dipivoxil là rất quan trọng. Ở những bệnh nhân có nguy cơ hoặc có tiền sử rối loạn chức năng thận thì cần theo dõi thường xuyên để phát hiện những thay đổi creatinine và phosphate huyết thanh.
Do Adefovir được bài tiết qua thận nên cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine <50ml/phút (xem phần liều lượng và cách dùng). Chưa tiến hành nghiên cứu ở những bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối cần kiểm soát bằng các phương pháp thẩm phân, ngoại trừ thẩm phân máu, như thẩm phân phúc mạc di động.
Trong những nghiên cứu lâm sàng khi dùng cho những liều cao hơn từ 3 đến 12 lần so với liều đề nghị là 10mg để điều trị cho bệnh nhân viêm gan B mạn người ta đã nhận thấy sự tăng creatinine huyết thanh và /hoặc giảm phosphate huyết thanh.
Người ta thấy có sự thay đổi creatinine huyết tương ở những bệnh nhân sau ghép gan. Những thay đổi này thường nhẹ và gặp ở những bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ chức năng thận (xem phần tác dụng phụ).
Người ta không đáng giá lượng Adefovir dipivoxil ở những bệnh nhân đang dùng thuốc độc thận hoặc thuốc bài tiết thận bởi cùng một chất vận chuyển, chất vận chuyển anion hữu cơ số 1 ở người (hOAT 1).
Nên thận trọng khi dùng Adefovir dipivoxil 10mg cùng với những thuốc được bài tiết chủ động qua ống thận vì có thể gây tăng nồng độ huyết thanh của cả Adefovir dipivoxil và thuốc dùng đồng thời do cạnh tranh con đường đào thải (xem phần tương tác thuốc).
Suy gan
Bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển hoặc xơ gan nên được theo dõi chặt chẽ trong thời gian bắt đầu điều trị.
Bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ nhiều tháng sau khi ngừng điều trị do có thể xuất hiện những đợt bùng phát của viêm gan sau khi ngừng dùng Adefovir dipivoxil 10mg. những đợt bùng phát này xảy ra ở bệnh nhân không có đảo ngược huyết thanh HBeAg và biểu hiện bởi tăng ALT huyết thanh, tăng HBV DNA trong huyết thanh. Đã gặp những bệnh nhân có chức năng gan còn bù được điều trị bằng Adefovir dipivoxil 10mg, ALT trong huyết thanh tăng không đi kèm với những thay đổi về lâm sàng hoặc xét nghiệm liên quan đến bệnh gan mất bù. Phần lớn những sự kiện này hình như tự giới hạn. Bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển hoặc xơ gan có thể có nguy cơ cao mất bù chức năng gan và những đợt viêm gan bùng phát nặng, có thể tử vong.
Các trường hợp nhiễm toan lactic, thường đi kèm gan rất to và thoái hóa gan do nhiễm mỡ, đã được báo cáo khi sử dụng đồng thời thuốc tương tự nucleoside ở bệnh nhân nhiễm HIV. Đã có một vài báo cáo về các tác dụng phụ nêu trên ở những bệnh nhân viêm gan B mạn tính mất bù. Tuy nhiên không có bằng chứng nhiễm toan lactic sau khi điều trị bằng Adefovir dipivoxil .
Đồng nhiễm HIV
Việc điều trị bằng Adefovir dipivoxil 10mg không cho thấy hiệu quả chống lại sự sao chép HIV. Những bệnh nhân đồng nhiễm HIV, cần được điều trị để soát RNA HIV (<400mảnh/ml) bằng một trị liệu kháng retrovirus hiệu quả trước khi dùng Adefovir dipivoxil 10mg để điều trị nhiễm HIV.
Những bệnh nhân đồng nhiễm HIV mà không đòi hỏi phải được điều trị bằng thuốc retrovirus có nguy cơ biến dị HIV khi sử dụng Adefovir đơn trị liệu để điều trị viêm gan B mạn tính.
Thận trọng khác
An toàn và hiệu quả ở trẻ em, thiếu niên (dưới 18 tuổi) và bệnh nhân trên 65 tuổi chưa được thiết lập.
Nên khuyên bệnh nhân áp dụng những biện pháp thận trọng thích hợp để ngăn ngừa sự lây truyền virus viêm gan B sang người khác vì điều trị bằng Adefovir dipivoxil chưa được chứng minh là giảm nguy cơ này.
Acid pivalic, một sản phẩm chuyển hóa in vivo của Adefovir dipivoxil thành Adefovir, liên kết với carnitine tự do sau đó được bài tiết qua thận. Do đó, nên dùng Adefovir dipivoxil thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử thiếu hụt carnitine (bẩm sinh). Chưa biết tầm quan trọng trên lâm sàng của việc liên kết với cartinine. Chưa có số liệu về việc sử dụng đồng thời Adefovir dipivoxil với các thuốc có thể gây giảm lượng cartinine như acid valproic hay các thuốc có chứa acid pivalic tự do. Trong những nghiên cứu lâm sàng sử dụng Adefovir dipivoxil 10mg cho bệnh nhân HBV mạn tính, lượng cartinine trong huyết thanh thay dổi ở bệnh nhân dùng Adefovir dipivoxil tương tự như ở bệnh nhân dùng placebo. Do đó, bệnh nhân không cần bổ sung thường xuyên Lamivudine-carnitine hay kiểm tra lượng cartinine huyết thanh khi điều trị bằng Adefovir dipivoxil 10mg mỗi ngày.
THAI KỲ VÀ CHO CON BÚ
Khả năng sinh sản
Những nghiên cứu trên động vật cho thấy không có ảnh hưởng nào đối với khả năng sinh sản của cả giống đực và giống cái.
Thai kỳ.
Không có số liệu tương ứng về việc sử dụng Adefovir dipivoxil cho những phụ nữ mang thai.
Đã thấy độc tính đối với sự sao chép trong những nghiên cứu trên động vật khi tiêm tĩnh mạch Adefovir.
Chỉ nên sử dụng Adefovir dipivoxil trong thai kỳ khi lợi ích điều trị vượt trội nguy cơ đối với phôi thai.
Không có số liệu về hiệu quả của Adefovir dipivoxil đối với việc lây truyền HBV từ mẹ sang con. Do đó nên tiêm phòng cho trẻ theo liệu trình chuẩn được đề nghị để ngăn ngừa lây truyền HBV sang trẻ sơ sinh.
Chưa biết nguy cơ đối với sự phát triển phôi thai người do đó phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ nên dùng thuốc tránh thai hiệu quả khi điều trị bằng Adefovir dipivoxil.
Cho con bú
Chưa biết hiệu quả Adefovir dipivoxil có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Nên khuyên người mẹ không cho con bú khi dùng Adefovir dipivoxil.
Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc
Chưa tiến hành nghiên cứu để xác định ảnh hưởng của Adefovir dipivoxil lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Chưa dự đoán được bất lợi của thuốc lên khả năng này từ dược lý học.
TÁC DỤNG PHỤ
Số liệu thử nghiệm lâm sàng
Người lớn và bệnh gan còn bù
Tác dụng phụ được đánh giá dựa trên hai nghiên cứu mù đôi được tiến hành 48 tuần trên 522 bệnh nhân viêm gan B mạn tính và bệnh gan còn bù, trong đó 294 bệnh nhân uống 10mg Adefovir dipivoxil và 228 bệnh nhân uống placebo. Với việc kéo dài thời gian điều trị thêm 48 tuần nữa, 492 bệnh nhân được điều trị bằng 10mg Adefovir dipivoxil đến 92 tuần, thời gian điều trị trung bình là 48 tuần.
Phản ứng phụ liệt kê dưới đây được cân nhắc là có khả năng liên quan đến việc điều trị trong 48 tuần đầu, phân loại theo hệ cơ quan và tần suất xuất hiện. Tần suất được xác định là rất phổ biến (>1/10) hoặc thường gặp (>1/100 và <1/10). Tần suất phản ứng phụ là như nhau ở nhóm dùng Adefovir dipivoxil 10mg và nhóm placebo.
Rối loạn hệ tiêu hóa
Thường gặp: đau bụng, buồn nôn, tiêu chảy, khó tiêu.
Rối loạn toàn thân và tại chỗ
Rất phổ biến: suy nhược.
Rối loạn hệ thần kinh
Thường gặp: đau đầu.
Ơ những nghiên cứu này, đã quan sát thấy những bất thường về xét nghiệm xuất hiện với tần xuất tương tự giữa nhóm dùng Adefovir dipivoxil 10mg và nhóm placebo với việc loại trừ tăng men gan, xuất hiện thường xuyên hơn ở nhóm dùng placebo.
Khi điều trị kéo dài, đã gặp tăng nhẹ và vừa creatinine trong huyết thanh ở 2 trong số 429 (<1%) bệnh nhân viêm gan B mạn tính và bệnh gan còn bù được điều trị bằng Adefovir dipivoxil trung bình trong 49 tuần và tối đa là 109 tuần. Đã giải quyết được tình trạng tăng creatinine huyết thanh ở cả hai bệnh nhân, một bệnh nhân tiếp tục điều trị bằng Adefovir dipivoxil và một bệnh nhân ngừng điều trị Adefovir dipivoxil.
Đã quan sát thấy bằng chứng trên lâm sàng và xét nghiệm các đợt cấp của viêm gan mạn tính sau khi ngừng dùng Adefovir dipivoxil 10mg. Ở những bệnh nhân được theo dõi đến 6 tháng sau khi ngừng điều trị, tăng ALT sau điều trị đã được quan sát thấy với tỷ lệ cao hơn ở những bệnh nhân dùng Adefovir dipivoxil 10mg so với những bệnh nhân dùng placebo. Tăng ALT sau điều trị là sự tự giới hạn và không liên quan đến bằng chứng về lâm sàng và xét nghiệm của bệnh gan mất bù.
Bệnh gan đề kháng Lamivudine trước và sau khi ghép gan.
Trong một nhiên cứu mở, những bệnh nhân trước khi ghép gan (n=128) và sau khi ghép gan (n=196) với viêm gan B mạn tính và HBV đề kháng Lamivudine đã được điều trị bằng Adefovir dipivoxil một lần/ngày trong 129 tuần với thời gian điều trị trung bình tương ứng là 19 và 56 tuần. Những phản ứng phụ được cho là ít khả năng xuất hiện nhất liên quan đến điều trị là:
Rối loạn tiêu hóa
Thường gặp: đau bụng, buồn nôn, tiêu chảy, khó tiêu.
Rối loạn toàn thân và tại chỗ
Rất phổ biến: suy nhược.
Rối loạn hệ thần kinh
Thường gặp: đau đầu.
Rối loạn thận và tiết niệu
Rất phổ biến: tăng creatinine.
Thường gặp: bất thường chức năng thận, suy thận.
Đã quan sát thấy thay đổi creatinine huyết thanh ở 41 trong tổng số 324 (13%) bệnh nhân. Những thay đổi này được gặp ở những bệnh nhân có nhiều nguy cơ thay đổi chức năng thận, bao gồm việc sử dụng đồng thời với cyclosporin và tacrolimus, và thường ở mức độ nhẹ và vừa, mặc dù có vài trường hợp được báo cáo suy thận. Một phần trăm (3 trong tổng số 324) bệnh nhân trước và sau khi ghép gan đã ngừng dùng Adefovir dipivoxil do những biểu hiện về thận.
Thông báo cho bác sĩ những tác dụng phụ gặp phải khi dùng thuốc.
TƯƠNG TÁC THUỐC
Adefovir được bài tiết qua thận nhờ sự kết hợp của lọc cầu thận và bài tiết chủ động qua ống thận.
Sử dụng đồng thời 10mg Adefovir dipivoxil với các thuốc được bài tiết qua bài tiết ống thận hay bài tiết thay đổi qua ống thận có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của cả Adefovir dipivoxil hay thuốc dùng kết hợp (xem phần thận trọng và cảnh báo đặc biệt).
Dựa trên các kết quả nghiên cứu in vivo và con đường bài tiết đã biết của Adefovir, khả năng tương tác qua trung gian CYP450 liên quan đến Adefovir và các thuốc khác là thấp.
Sử dụng đồng thời 10mg Adefovir dipivoxil với 100mg Lamivudine không làm thay đổi đặc tính dược động học của cả hai thuốc này.
QUÁ LIỀU
Triệu chứng và dấu hiệu
Đã gặp ảnh hưởng trên đường tiêu hóa từ nhẹ đến vừa ở những bệnh nhân HIV dương tính khi dùng Adefovir dipivoxil với liều hằng ngày cao gấp 25 – 50 lần( 250mg và 500mg) so với liều khuyên dùng trong 14 ngày.
Điều trị
Khi xuất hiện quá liều nên theo dõi dấu hiệu nhiễm độc và áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ nếu cần.
Có thể loại trừ Adefovir bằng thẩm phân máu: thanh thải Adefovir bằng thẩm phân máu điều chỉnh thể trọng trung bình là 104ml/phút. Chưa nghiên cứu sự thải trừ Adefovir bằng thẩm phân màng bụng.
QUY CÁCH ĐÓNG GÓI
Hộp 03 vỉ x 10 viên nén 10 mg Adefovir dipivoxil.
BẢO QUẢN
Nơi khô, nhiệt độ từ 250C - 300C, tránh ánh sáng.
HẠN DÙNG
36 tháng kể từ ngày sản xuất, không dùng thuốc quá hạn ghi trên nhãn.