Favipiravir: chỉ định và chống chỉ định cho covid
Một số thuốc điều trị Covid khác:
- Paxlovid
I. Các đặc tính dược lý
1. Dược lực học
a) Đặc tính kháng virus in vitro
Favipiravir có hoạt tính kháng virus đối với các chủng virus cúm A và B trong phòng thí nghiệm (nồng độ 50% tác dụng tối đa (EC50) 0,014-0,55 μg/ml).
Đối với các chủng virus cúm A và B kháng adamantane (amantadine rimantadine), oseltamivir hoặc zanamivir, EC50 tương ứng là 0,03-0,94 μg/ml và 0,09-0,83 μg/ml.
Đối với các chủng virus cúm A (bao gồm các chủng kháng adamantane, oseltamivir và zanamivir) như cúm lợn tuýp A và cúm gia cầm tuýp A, bao gồm cả các chủng độc lực cao (kể cả H5N1 và H7N9), EC50 là 0,06-3,53 μg/ml.
Đối với các chủng virus cúm A và B kháng adamantane, oseltamivir và zanamivir, EC50 là 0,09-0,47 μg/ml, không quan sát thấy hiện tượng kháng chéo.
Favipiravir ức chế virus SARS-CoV-2 - virus corona mới gây bệnh viêm đường hô hấp cấp (COVID-19). EC50 trong tế bào Vero E6 là 61,88 μmol, tương ứng 9,72 μg/ml.
b) Cơ chế tác dụng
Trong tế bào, favipiravir được chuyển hóa thành favipiravir ribosyl triphosphate (Favipiravir RTF), chất này ức chế có chọn lọc RNA-polymerase phụ thuộc RNA (RdRp) - enzyme tham gia vào quá trình nhân đôi virus cúm. Favipiravir RTF (1000 μmol/L) cho thấy không có tác dụng ức chế trên DNA-α của người, tuy nhiên có tác dụng ức chế trong khoảng từ 9,1 đến 13,5% trên β và từ 11,7 đến 41,2% trên DNA γ người. Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử (IC50) của Favipiravir RTF đối với RNA polymerase II người là 905 μmol/L.
c) Kháng thuốc
Sau 30 lần cấy truyền trên môi trường có favipiravir, không quan sát thấy sự thay đổi tính nhạy cảm của virus cúm tuýp A đối với favipiravir, cũng không ghi nhận tình trạng kháng thuốc của các chủng này. Trong các nghiên cứu lâm sàng đã được thực hiện, không phát hiện thấy sự xuất hiện virus cúm kháng favipiravir.
2. Dược động học
a) Hấp thu
Favipiravir hấp thụ tốt ở đường tiêu hóa. Thời điểm đạt nồng độ thuốc tối đa (Tmax) là 1,5 giờ.
b) Phân bố
Liên kết với protein huyết tương khoảng 54%.
c) Chuyển hóa
Favipiravir được chuyển hóa chủ yếu nhờ enzyme aldehyde oxidase và một phần được chuyển hóa thành dạng hydroxyl hóa nhờ enzyme xanthine oxidase. Favipiravir RTF được chuyển hóa bên trong tế bào. Trong số các chất chuyển hóa khác, ngoài hydroxylate, trong huyết tương và nước tiểu còn ghi nhận sự hiện diện của glucuronate liên hợp.
d) Thải trừ
Chủ yếu favipiravir được bài tiết qua thận dưới dạng chất chuyển hóa có hoạt tính hydroxylate, một lượng nhỏ ở dạng không đổi. Thời gian bán thải (T1/2) khoảng 5 giờ.
Bệnh nhân suy giảm chức năng gan
Khi dùng favipiravir cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan mức độ nhẹ và trung bình (loại A và B theo phân loại Child-Pugh), Cmax và AUC lần lượt tăng 1,5 và 1,8 lần so với ở những tình nguyện viên khỏe mạnh. Mức tăng Cmax và AUC ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan nặng (loại C theo phân loại Child-Pugh) lần lượt là 2,1 và 6,3 lần.
Bệnh nhân suy giảm chức năng thận
Ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận mức độ trung bình (GFR < 60ml/phút và ≥ 30 ml/phút), nồng độ favipiravir còn lại (Cthrough) tăng 1,5 lần so với ở bệnh nhân không bị suy thận. Thuốc chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận nặng và giai đoạn cuối (GFR <30ml/phút)
Thuốc Areplivir (Favipiravir) - Nga
II. Chỉ định
Điều trị nhiễm coronavirus mới (COVID-19).
III. Chống chỉ định
Quá mẫn với favipiravir hoặc bất kỳ thành phần nào trong thuốc.
Suy giảm chức năng gan nặng (loại C theo phân loại Child-Pugh).
Bệnh nhân suy thận nặng và giai đoạn cuối (GFR<30ml/phút)
Đang mang thai hoặc lên kế hoạch mang thai.
Đang trong thời kỳ cho con bú.
Trẻ em dưới 18 tuổi.
IV. Thận trọng
Đối với bệnh nhân có tiền sử bệnh gút và tăng acid uric máu (thuốc có thể làm tăng nồng độ acid uric trong máu và làm trầm trọng thêm các triệu chứng), bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ đến trung bình (loại A và B theo phân loại Child-Pugh), bệnh nhân suy giảm chức năng thận mức độ trung bình (GFR <60ml/phút và ≥30 ml/phút).
Sử dụng trong giai đoạn mang thai và cho con bú
Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng về favipiravir ở liều tương đương hoặc thấp hơn liều sử dụng lâm sàng có quan sát thấy hiện tượng phôi thai chết sớm và gây quái thai.
Thuốc Favipiravir chống chỉ định sử dụng cho phụ nữ mang thai, cũng như nữ và nam giới đang có kế hoạch sinh con. Trong trường hợp sử dụng thuốc Favipiravir cho phụ nữ đang trong độ tuổi sinh đẻ (kể cả sau mãn kinh dưới 2 năm), cần thử thai để xác định chưa có thai trước khi điều trị. Phải thử thai lại sau khi kết thúc đợt sử dụng thuốc.
Cần sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả (sử dụng bao cao su có chất diệt tinh trùng) trong thời gian dùng thuốc và sau ngày ngưng thuốc: trong vòng 1 tháng đối với nữ và 3 tháng đối với nam.
Khi kê đơn thuốc Favipiravir, phụ nữ đang cho con bú nên ngừng cho con bú trong thời gian dùng thuốc và trong vòng 7 ngày sau khi ngưng thuốc, bởi vì chất chuyển hóa chính của favipiravir có đi vào sữa mẹ.
V. Liều lượng và cách dùng
Uống 30 phút trước khi ăn.
Để điều trị COVID-19 do virus SARS-CoV-2 gây ra cần sử dụng thuốc theo liều lượng sau đây:
- đối với bệnh nhân cân nặng <75kg - uống 1600 mg 2 lần trong ngày điều trị đầu tiên, sau đó 600 mg 2 lần/ ngày từ ngày điều trị thứ 2 đến thứ 10;
- đối với bệnh nhân cân nặng ≥75 kg - uống 1800 mg 2 lần trong ngày điều trị đầu tiên, sau đó 800 mg 2 lần/ ngày từ ngày điều trị thứ 2 đến thứ 10.
Thuốc chỉ nên được kê đơn khi đã có bằng chứng xác thực qua dấu hiệu bệnh và/ hoặc có kết quả xét nghiệm dương tính và khi có các triệu chứng lâm sàng đặc trưng. Tổng thời gian cho một liệu trình điều trị là 10 ngày hoặc đến khi xác nhận hết virus nếu việc này xảy ra sớm hơn (hai lần có kết quả xét nghiệm PCR âm tính, mỗi lần cách nhau ít nhất là 24 giờ).
VI. Tác dụng phụ
Theo kết quả nghiên cứu lâm sàng thuốc Favipiravir, tần suất bệnh nhân gặp các biến cố bất lợi theo ghi nhận là 24,04% (25/104). Ghi nhận sự tăng hoạt động của enzyme alanine aminotransferase (ALT) ở 17,3% (18/104) bệnh nhân, tăng hoạt động của enzyme aspartate aminotransferase (AST) - 12,5% (13/104) và creatine phosphokinase - 0,9% (1/104) bệnh nhân. Các biến cố bất lợi này phù hợp với các biến cố bất lợi của thuốc favipiravir đã biết, thông tin được trình bày trong Bảng 1. Ước tính tỷ lệ các phản ứng có hại của thuốc theo phân loại của WHO: rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥1/100, <1/10); ít gặp (≥1/1000, <1/100); hiếm gặp (≥1/10000, <1/1000); rất hiếm gặp (<1/10000); tần suất không xác định (chưa xác định được tần suất theo dữ liệu có sẵn).
Bảng 1. Phản ứng có hại của thuốc
|
Phân loại theo hệ thống cơ quan |
Phản ứng có hại của thuốc |
|
Rối loạn máu và hệ bạch huyết |
thường gặp: giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch |
|
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
|
thường gặp: tăng acid uric máu, tăng triglyceride |
|
Rối loạn hệ thống miễn dịch |
ít gặp: phát ban |
|
Rối loạn hệ thống hô hấp, các cơ quan lồng ngực và trung thất |
hiếm gặp: hen phế quản, viêm họng, sổ mũi, viêm mũi họng |
|
Rối loạn hệ tiêu hóa |
thường gặp: tiêu chảy |
|
Rối loạn gan và đường mật
|
thường gặp: tăng hoạt động ALT, tăng hoạt động AST, tăng hoạt động gamma-glutamyl trànerase (GGT) |
|
Tác dụng phụ khác
|
hiếm gặp: có hành vi bất thường, tăng hoạt động của creatine phóphokinase (CPK), tiểu ra máu, polyp thanh quản, tăng sắc tố, giảm vị giác, tụ máu, nhìn mờ, đau mắt, chóng mặt, nhịp tim nhanh trên thất, đau ngực |
VII. Quá liều
Chưa có báo cáo nào về quá liều với favipiravir.
VIII. Tương tác thuốc
Favipiravir không bị chuyển hóa bởi cytochrom P450 mà chủ yếu được chuyển hóa nhờ aldehyde oxidase và một phần nhờ xanthine oxidase. Favipiravir ức chế enzyme aldehyde oxidase và cytochrome CYP2C8, nhưng không cảm ứng cytochrome P450.
Bảng 2. Tương tác thuốc
|
Tên thuốc |
Dấu hiệu, triệu chứng và điều trị |
Cơ chế tác động và các yếu tố nguy cơ |
|
Pyrazinamide |
Tăng acid uric máu |
Tăng thêm sự tái hấp thu axituric ở ống thận. |
|
Repaglinide
|
Có thể làm tăng nồng độ |
Ức chế CYP2C8 dẫn đến |
|
Theophylline
|
Có thể làm tăng nồng độ |
Tương tác với xanthine |
|
Famciclovir,
|
Có thể làm giảm hiệu quả của những loại thuốc này
|
Việc Favipiravir ức chế |
IX. Chỉ định đặc biệt
Nếu thấy xuất hiện các tác dụng phụ, cần phải báo theo trình tự quy định để tiến hành các biện pháp cảnh giác dược.
Trong các nghiên cứu về favipiravir trên động vật, có phát hiện thấy trường hợp gây chết phôi và gây quái thai do vậy không được dùng thuốc Favipiravir cho phụ nữ đang mang thai và nghi ngờ có thai.
1) Trong trường hợp sử dụng thuốc Favipiravir cho phụ nữ đang trong độ tuổi sinh đẻ (kể cả sau mãn kinh dưới 2 năm), cần thử thai để xác định chưa có thai trước khi điều trị. Phụ nữ đang trong độ tuổi sinh đẻ cần phải được giải thích đầy đủ về các nguy cơ cũng như được hướng dẫn cẩn thận để sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả nhất với bạn tình trong thời gian dùng thuốc và trong vòng 1 tháng sau khi ngưng thuốc (bao cao su có chất diệt tinh trùng). Nếu nghi ngờ đang mang thai, cần ngưng ngay việc dùng thuốc và hỏi ý kiến bác sĩ.
2) Khi favipiravir phân bố trong cơ thể người, hoạt chất này có đi vào tinh dịch. Do vậy, khi kê đơn thuốc cho bệnh nhân nam cần giải thích đầy đủ về các nguy cơ cũng như được hướng dẫn cẩn thận để sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả nhất với bạn tình trong thời gian dùng thuốc và trong vòng 3 tháng sau khi ngưng thuốc (bao cao su có chất diệt tinh trùng). Ngoài ra, cần hướng dẫn bệnh nhân nam không quan hệ tình dục với phụ nữ đang mang thai.
3) Khi favipiravir phân bố trong cơ thể người, hoạt chất này có đi vào sữa mẹ. Khi kê đơn thuốc cho phụ nữ đang cho con bú, phải giải thích đầy đủ các nguy cơ đồng thời hướng dẫn cẩn thận ngừng cho con bú trong thời gian dùng thuốc và trong vòng 8 7 ngày sau ngưng thuốc.
X. Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc
Cần thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc.