Hội gan mật Việt Nam – VASLD 2014

Mở đầu.

Viêm gan virus B (VGV B) là một gánh nặng y tế cho toàn thế giới cả về số lượng người bị nhiễm và tử vong cũng như tốn kém về kinh tế cho việc chăm sóc điều trị [1,2]. Việt nam là một trong vài nước có tỷ lệ bị nhiễm HBV cao vào bậc nhất của thế giới [3,4,5]. Tuy nhiên cho đến nay chúng ta vẫn chưa có một đồng thuận trong xử lý và điều trị VGV B cho các Bs lâm sàng và các nhân viên y tế có chức năng chăm sóc nhóm bệnh nhân quan trọng này. Bởi vậy việc soạn thảo bản đồng thuật này là một yêu cầu của cấp thiết của thực tiễn. Bản đồng thuận này không phải là một phác đồ điều trị mà chủ yếu nhằm cung cấp các bằng chứng khoa học dẫn đến những khuyến cáo xử lý VGV B một cách tối ưu mà các bác sĩ có thể vận dụng tùy hoàn cảnh cụ thể nhưng không bắt buộc phải theo một cách máy móc. Tuy đã có các bản đống thuận của nhiều hội gan mật lớn trên thế giới như APASL, AASLD, EASL nhưng chúng ta có những đặc điểm nhất định tuy không lớn nhưng có thể làm thay đổi cách xử lý cho thích hợp với hoàn cảnh thực tế.

Các thuật ngữ sử dụng và định nghĩa.

Thuật ngữ và Định nghĩa

Men ALT

Bình thường cao:                          Giá trị ALT huyết thanh trong giới hạn 0,5 dến 1 của GHTBT

Bình thường thấp:                       ALT huyết thanh <0,5 GHTBT

Tăng tối thiểu:                               ALT huyết thanh giữa GHTBT và 2GHTBT

Đáp ứng sinh hóa:                           Bình thường hóa mức ALT huyết thanh

Nhiễm HBV mạn tính:               HBsAg dương tính kéo dài >6 tháng

Nhiễm HBV mạn không hoạt động:         HBsAg+ và anti HBeAg+,ALT bình thường liên tục và mức HBVDNA <2×103 IU/ml ( <104 cp/ml)

Kháng thuốc.

Kháng kiểu gen:                            Phát hiện có đột biến kiểu kháng thuốc đã biết trên bộ gen HBV

Kháng kiểu hiện:                           Giảm nhạy cảm in vitro với ức chế của thuốc kèm đột biến gen

Kháng chéo:    Đột biến kháng thuốc đặc hiệu với 1 loại thuốc dẫn đến giảm nhạy cảm với một loại thuốc khác

Gan mất bù: Rối loạn chức năng gan rõ rệt như tăng bilirubin, kéo dài thời gian máu đông, giảm albumin hay xuất hiện cổ chướng

Bùng phát viêm gan:   Đột ngột tăng ALT lên >5 GHTBT

Không phát hiện HBVDNA:      HBVDNA dưới ngưỡng phát hiện bởi kỹ thuật PCR

Đáp ứng virus.

Đáp ứng virus duy trì: Không phát hiện HBVDNA và chuyển đổi huyết thanh HBeAg (ở nhóm bn có HBeAg dương tính) khi vẫn còn dung thuốc

Thất bại điều tri tiên phát:       HBVDNA chỉ giảm <1log10 khi đãuống thuốc kháng virus 12 tuần trên bệnh nhân tuân thủ điều trị

Đáp ứng virus cận ưu:            HBVDNA còn phát hiện được sau 24 tuần uống thuốc ở bệnh nhân tuân thủ điều trị

Thất bại điều trị thứ phát         : Bùng phát virus mặc dù tuân thủ điều tri và đã có đáp ứng trước đó

Đáp ứng bền vững:      Không xuất hiện tái phát sau khi đã ngưng thuốc đặc trị 24 tuần

Đáp ứng virus hoàn toàn:          Mất HBsAg do được điều trị

Bùng phát virus:               Mặc dù đang được điều trị mà HBVDNA tăng >1log10 và được xác nhận lại sau đó trong vòng 4 tuần

Tái phát virus:   HBVDNA tăng >2×103 IU/ml (>104cp /ml) sau khi đã có đáp ứng virus và ngưng điều trị

Tái phát lâm sàng:      HBVDNA tăng >2×103 IU/ml (>104cp /ml) và tăng ALT >2 GHTBT sau khi đã có đáp ứng virus và ngưng điều trị

Chú thích chữ viết tắt :

GHTBT = Giới hạn trên của bình thường

Cp/cps =bản sao virus (copy/copies)

Một số khái niệm  cơ bản.

Vùng châu Á thái bình dương có tỷ lệ và số người nhiễm HBV cao nhất của thế giới. Hơn nữa trong vùng này hầu hết các nước thuộc về thế giới đang phát triển với kinh tế còn hạn chế làm cho vấn đề chăm lo sức khỏe nói chung và bệnh nhân nhiễm HBV nói riêng có khó khăn mà Việt nam cũng không là ngoại lệ. Ở Việt nam, lây truyền HBV từ mẹ sang con và giữa các trẻ nhỏ là một nguồn lây quan trọng nên tỷ lệ trở thành mạn tính cao đồng thời bệnh có một thời gian tiến triển lâu dài trong người bệnh đủ để gây ra các biến chứng muộn và nguy hiểm như xơ gan, suy gan và HCC. Một khi đã bị nhiễm HBV, do vòng đời của virus này có giai đoạn ở dạng cccDNA trong nhân tế bào giúp cho HBV tồn tại trong cơ thể hầu như suốt đời. Sự tồn tại HBV trong cơ thể ở các dạng lâm sàng khác nhau là do cân bằng động về mối tương tác giữa virus, tế bào gan và hệ thống miễn dịchcủa cơ thể. Nhiễm HBV từ tuổi trẻ thơ, diễn tiến tự nhiên lần lượt sẽ trải qua 3 pha là: 1) Pha dung nạp miễn dịch 2) Pha thải loại miễn dịch và 3) Pha mang HBV không hoạt động.

Đặc điểm của pha dung nạp miễn dịch (pha 1) là hệ thống miễn dịch của bệnh nhân không xem HBV như kẻ lạ xâm nhập nên virus tăng sinh không bị kiềm chế. Trong pha này số lượng virus thường rất cao >2×106 IU/ml (>107 cps/ml), có HBeAg dương tính (chỉ dấu huyết thanh của virustăng sinh) và ALT liên tục bình thường, gan không có hoặc chỉ có tổn thương tối thiểu nhưng tính lây nhiễm rất cao. Chuyển huyết thanh HBeAg tự nhiên trong pha này rất thấp gần như không xẩy ra. Khảo sát ở Việt nam, pha này thường kéo dài khoảng 20 đến 25 năm [6] và không có chỉ định điều trị. Nhiễm HBV ở tuổi vị thành niên  hay người lớn có thể không có pha này hoặc pha này chỉ xẩy ra trong một thời gian ngắn.

Đặc điểm của pha thải loại miễn dịch (pha 2) là lúc này hệ thống miễn dịch của bệnh nhân bắt đầu chống lại HBV mà biểu hiện tên lâm sang bằng giảm lượng HBV-DNA (so với pha 1) nhưng hầu hết vẫn ở mức >105cps/ml, HBeAg vẫn dương tính, ALT tăng cao hoặc đôi khi có thể giao động, mô gan có tổn thương viêm và hoại tử và quá trình xơ hóa bắt đầu. Pha này  kết thúc bằng việc chuyển đối huyết thanh HBeAg với xuất hiện đột biến PC (tiền lõi) hay/và BCP. Pha thải loại miễn dịch càng dài và cường độ càng cao thì tốn thương viêm hoại tử và quá trình xơ hóa gan càng nhanh và để lại nhiều hậu quả dù có chuển sang pha mang HBV không hoạt động. Chính vì vậy mà trong pha thải loại miễn dịch nếu kéo dài thì có chỉ định điều trị đặc hiệu. Chuyển huyết thanh HBeAg tự nhiên trong pha này tương đối cao vào khoảng 10% năm.

Pha mang HBV không hoạt động (pha 3) có đặc điểm là HBeAg âm tính và xuất hiện anti HBe; lượng HBV-DNA thấp từ mức không phát hiện đến <10cps/ml. Về bệnh sinh, lúc này hệ thống miễn dịch đã kiểm soát được HBV. Tổn thương gan để lại do pha thải loại miễn dịch nhiều hay ít nhưng không hoặc hầu như không có tổn thương đang tiến triển thêm. Vì vậy khi chuyển sang pha mang HBV không hoạt động mà gan còn ít bị tổn thương thì tiền lượng lâu dài là tương đối tốt, biến chứng thấp. Không có chỉ định điều trị đặc hiệu trong pha này.Từ pha 3 này, bệnh cảnh lâm sàng có thể xuất hiện theo 2 hướng hoặc thuận lợi là mất HBsAg với tỷ lệ thấp từ 0,5% đến2% mỗi năm hoặc theo hướng xấu đi tức là virus tái hoạt dưới thể viêmgan B có HBeAg âm tính hoăc quay trở về thê viêm gan B có HBeAg dương tính. Trong tình trạng tái hoạt động này có chỉ định đặc tri  HBV. Chìnhvì các diễn biến này mà một số tác giả xem diễn tiến tự nhiên của VGV B có 4 hay 5 pha mà không nhất thiết tiếp diễn nhau.

Xuất hiện xơ gan và HCC trong quá trình diễn tiến tự nhiên của bệnh nhân nhiễm HBV. Tỷ lệ biến chứng xơ gan xẩy ra trên bệnh nhân nhiễm mạn tính khoảng 2% năm và và HCC vào khoảng 0,5% năm. Tỷ lệ này tăng lên trên bệnh nhân có tuổi cao, nam giới, HBeAg dương tính, hay chuyển đổi huyết thanh HBeAg xẩy ra muộn sau 40 tuổi, ALT cao và đặc biệt là khi cótải lương HBV-DNA >104 cps/ml. Với HCC thì một khi đã có xơ gan tỷ lệ biến chứng thành HCC tăng cao gấp 10 lần ( 3% đến 6% năm) so với bệnh nhân chưa có xơ gan. Cần lưu ý là ở bệnh nhân VGV B, HCC có thể xẩy ra trên bệnh nhân chưa có xơ gan với tỷ lệ đáng kể, khoảng 30%. Do đó, theo dõi phát hiện sơm HCC phải thực hiện trên cả bệnh nhân chưa có xơ gan.

Typ gen HBV. Dựa vào trình tự bô gen của HBV khác biệt nhau >8% người ta chia HBV thành các typ gen. Hiện nay đã xác định được 10 typgen của HBV là A,B,C,D,E,F,G,H,I và J. Ở Việt nam chỉ có 2 typ gen chính là B và C ( với dưới typ chính là B4 và C1)[7,8]. Về tính gây bệnh, HBV typ C nguy hiểm hơn typ B mà trên lâm sàng biểu hiện là: typ gen C có biến chứng xơ gan, HCC cao hơn có ý nghĩa, chuyển đổi huyết thanh HBeAg chậm hơn khoảng 10 năm tỷ lệ đột biến kép BCP cao hơn và đáp ứng điều trị với IFN/P.IFN kém hơn [9]. Đáp ứng với điều trị IFN/P.IFN thì typ gen A tốt hơn D và B tốt hơn C [10]. Trái lại, đáp ứng điều trị giữa các typ gen HBV không khác nhau có ý nghĩa khi điều trị với thuốc uống Nucs. Vì vậy trong lâm sàng người ta không khuyến cáo phải định typ genHBV trước khi điều trị với Nucs.

Vai trò của định lượng HBV DNA. Ngoại trừ  ở  pha 1 (dung nạp miễn dịch) không có chỉ  định điều trị, khi có viêm gan B hoạt động dù thể HBeAg dương tính hay âm tính có chỉ định đặc trị thì lượng HBV DNA là một yếu tố thúc đẩy cơ bản của quá trình viêm hoại tử tại gan và trong lâu dài là biến chứng xơ gan, suy gan và ung thư gan [11, 12, 13]. Bởi vậy trên lâm sàng theo dõi dựa vào định lượng HBV DNA có một ý nghĩa tiền lượng nguy cơ rất quan trọng.

Các đột biến tự nhiên của HBV và ý nghĩa lâm sàng. HBV là một virusvới cấu trúc di truyền là DNA nhưng trong vòng đời lại trải qua một giaiđoạn là RNA (pgRNA) cùng với sự kiểm soát sao chép không chặt chẽ nêncác đột biến tự nhiên xẩy ra cao hơn nhiều so với các virus có cấu trúcdi truyền là  DNA khác. Một số đột biến thường xẩy ra có tính chất làmtăng nguy cơ xơ gan và HCC như các đột biến mất đoạn vùng Pre S1; Pre S2đột biến kép vùng tiền BCP (A1762T/ G1764A) vv…[14,15,16,17,18]. Cácđột biến này cũng thường xẩy ra với typ gen C nhiều hơn với typ gen B.

Đánh giá tình trạng xơ hóa của gan. Mức độ xơ hóa của gan có ý nghĩa quan trọng trong chỉ định điều trị, theo dõi tiến triển và tiên lượng đáp ứng điều trị cũng như nguy cơ biến chứng của VGV B. Cho đến nay,sinh thiết gan vẫn được xem là tiêu chuẩn vàng để đánh giá tình trạng xơ hóa của gan dù cho còn có nhiều ý kiến phê phán. Gần đây, nhiều kỹ thuật không xâm hại được đề xuất và chấp nhận ở các mức khác nhau đã giúp giảm bớt chỉ định sinh thiết gan nhưng vẫn không thay thế hoàn toàn được sinh thiết gan. Ở Việt nam không bắt buộc sinh thiết gan trước khi điều trị VGV B và thực tế hầu như không thực hiện sinh thiết. Siêu âm đánh giá xơ gan thường kém nhạy và muộn. Một số kỹ thuật khác không xâm hại có thể sử dụng như điểm APRI, Forn, FIB-4 hay Firotest,  Actitesthay Fibroscan, ARFI vv…Tuy nhiên các thầy thuốc lâm sàng phải biết đánh giá kết quả đối chiếu với những chỉ số tham khảo khác mà không máy mócdựa vào số liệu kỹ thuật đơn thuần. Điều này đòi hỏi kinh nghiệm của các bác sĩ điều trị.

Mục tiêu điều trị viêm gan virus B.

Cơ sở để đề ra mục tiêu điều trị và chỉ định điều trị đặc hiệu.

Trước khi đi vào cụ thể xử lý VGV B cần nhắc qua một số khái niệm cơ bản :

1.Một khi đã bị nhiễm Virus viêm gan B (HBV) thì trên thực tế hầu như không thể chữa khỏi hoàn toàn với các thuốc hiện có. Lý do là do HBV trong vòng đời có một giai đoạn hình thành cccDNA tồn tại trong tế bào gan bị nhiễm như một nhiễm sắc thể nhỏ ( mini chromosome) mà các thuốc đồng phân Nucleos/ides (Nucs) hiện nay hầu như không có khả năng loại bỏ và các thuốc nhóm Interferon cũng chỉ có ảnh hưởng rất hạn chế. Ngoài ra còn có các đoạn DNA của HBV tích hợp rất sớm vào các vị trí ngẫu nhiên trên nhiễm sắc thể  của tế  bào vật chủ vĩnh viễn và có thể gây các tác hại khác nhau lâu dài. Vì vậy mục đích điều trị VGV B hiện nay là ngăn chặn, hạn chế các thương tổn của gan để giảm thiểu/tránh các biến chứng nguy hiểm về lâu dài như xơ gan, suy gan và HCC.

2.Bản thân HBV tự nó không phải là một virus gây nên bệnh lý cho tế bào bị nhiễm  (cytopathogenic virus) nên sự có mặt HBV dù với số lượng lớn cũng không phải là lý do đủ để chỉ định điều trị (như trong pha dung nạp miễn dịch là điển hình).

3.Bệnh lý viêm hoại tử tế bào gan trong VGV B là một bệnh lý miễn dịch giữa hệ thống miễn dịch của vật chủ chống lại các kháng nguyên virus. Giảm tải lượng HBV bằng các thuốc ức chế virus giúp làm giảm tổn thương tại gan và hạn chế/ ngăn ngừa các biến chứng lâu dài như xơ gan, suy gan và HCC.

4.Men ALT là một men tương đối đặc hiệu của tế bào gan nên khi tổn thương tế bào gan men ALT được giải phóng và tăng cao trong máu. Tuy nhiên có khoảng 25% bệnh nhân VGV B có tổn thương gan tiến triển nhưng men ALT lại bình thường đăc biệt hay gặp ở nhóm bệnh nhân >40 tuổi. Bởi vậy, trên lâm sàng khi ALT bình thường không luôn luôn đồng nghĩa với gan đang không có tổn thương tiến triển.

Mục tiêu điều trị cụ thể.

Với bệnh nhân, mục tiêu điều trị là nhằm mang lại tuổi thọ và chất lượng cuộc sống gần như  những người không nhiễm HBV bằng cách hạn chế, ngăn ngừa tình trạng viêm gan hoạt động, xơ hóa gan, xơ gan, suy gan và ung thư gan.

Trong các nghiên cứu lâm sàng và thực hành lâm sàng người ta đã chứng minh được rằng các mục tiêu trên  có thể đạt được nếu điều trị dẫn đến khống chế lượng HBV DNA đạt đến mức thấp nhất (không phát hiện với kỹ thuật PCR) và kéo dài vĩnh viễn (bằng duy trì đáp ứng hay đáp ứng bền vững: maintained response or sustained response).

Mục tiêu lý tưởng là mất HBsAg với có hoặc không anti HBs ( được xem gần như lành bệnh) là còn quá cao đối với khả năng của các thuốc hiện có nên chỉ đặt hướng cho phấn đấu trong tương lai!

Các thuốc đặc trị HBV đang được sử dụng.

Các thuốc hiện có trên thị trường dựa vào tác dụng điều trị được chia làm 2 nhóm;

Nhóm thuốc điều hòa miễn dịch bao gồm: Interferon ( chuẩn hay gắn PEG) và Thymosin α.

Nhóm thuốc ức chế trực tiếp HBV gồm 3 dòng:

Dòng L nucleoside.

Dòng D cyclopentane.

Dòng Acyclic nucleotide phosphonate.

1.Nhóm thuốc điều hòa miễn dịch.

1.1. Interferon α chuẩn.

Điều trị trên bênh nhân VGV B có HBeAg dương tính. Trong nghiên cứu gộp, phân nhóm có điều trị với Interferon α liều 5MU hàng ngày hay 10MU x3/ tuần trong thời gian từ 4 – 6 tháng kết quả cho thấy tỷ lệ chuyểnđổi huyết thanh HBeAg, ức chế sao chép HBV, hạ men ALT đều cao hơn nhóm chứng không điều trị có ý nghĩa thống kê [19]. Với bệnh nhân người châu Á với liều dùng 5MU đến 6MU x 3/tuần cũng mang lại kết quả tương đương[20]. Theo dõi lâu dài những bệnh nhân có đáp ứng tỷ lệ xơ gan và HCC giảm hơn nhóm chứng có ý nghĩa [20,21].

Điều trị trên bệnh nhân có HBeAg âm tính. Khi điều trị với IFN hiệu quả về đáp ứng virus và đáp ứng sinh hóa đều cao hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê [22]. Tuy nhiên có sự khác nhau về sắc tộc, các bệnh nhân gốc Âu châu có kết quả cao hơn bệnh nhân  gốc Á châu. Thời gian điều trị đối với nhóm này là 12 tháng ( dài hơn so với nhóm bệnh nhân có HBeAg+). Theo dõi lâu dài, những bệnh nhân được điều trị với IFN và có đáp ứng thì giảm được nguy cơ xơ gan, HCC và tăng thời gian sống nói chung. Đặc biệt, nhóm bệnh nhân đã chớm xơ gan mà chưc năng còn bù trừ tốt thì hiệu quả về ngăn ngừa biến chứng lâu dài và thời gian sống thêm cũng không thua kém mà có khi còn tốt hơn nhóm bệnh nhân chưa xơ gan[19,23]. Do đó, xơ gan còn bù trừ tốt không phải là một chống chỉ định điều trị với IFN. Ngược lại, những bệnh nhân xơ gan mất bù thì chống chỉ định điều trị với IFN vì có nguy cơ bùng phát suy gan và dẫn đến tử vong do điều tri .

1.2. Pegylated Interferon ( P.IFN).

P.IFN là IFN được gắn thêm một gốc Poly Ethylene Glycol làm cho thời gian bán hủy của IFN và hoạt tính sinh học của nó trong cơ thể được kéo dài và nồng độ thuốc ổn định nên chỉ cần tiêm thuốc mỗi tuần 1 lần mà hiệu quả cao hơn IFN chuẩn khoảng 50% [24].

Điều trị bệnh nhân VGV B có HBeAg dương tính. Nghiên cứu điều trị vớiP.IFN α2a liều 180ug/ tuần x 48 tuần có hoặc không kèm với Lamivudine cho những kết quả như sau:

Đáp ứng điều trị bền vững (tiêu chuẩn: chuyển đổi huyết thanh eAg,ALT bình thường, HBV-DNA <104 cps/ml ở thời điểm 24 tuần sau khi ngưng điều trị) đạt 33% và có 3% sạch HBsAg [25]. Nghiên cứu NEPTUNE gần đây nhằm tìm thời gian và liều lượng tối ưu của P.IFN α 2a xác nhận liều 180ug/ tuần x 48 tuần là có hiệu quả tối ưu [26]. Điều đặc biệt là theo dõi lâu dài sau điều trị hiệu quả vẫn còn tiếp tục làm tang thêm tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh  eAg và sạch HBsAg [27]. Kết quả nghiên cứu với P.IFNa2b với liều 1,0 và 1,5ug/kg cân nặng cũng cho kết quả tương đương [28].

Điều trị bệnh nhân có HBeAg âm tính. Đáp ứng điều trị với P.IFN của nhóm bệnh nhân này cũng tương tự như bệnh nhân có HBeAg dương tính [29].

Bệnh nhân xơ gan còn bù tốt vẫn được chỉ định điều trị với P.IFN vàkết quả có phần tốt hơn so với bệnh nhân chưa xơ gan và trên mô học tìnhtrạng xơ gan có cải thiện [30].

Yếu tố tiền lượng đáp ứng điều trị với IFN nói chung:

Những yếu tố có trước khi bắt đầu điều trị:

– Typ gen của HBV: Typ  gen A tốt hơn typ gen D, typ gen B tốt hơn typ gen C [31]

-Tải lượng HBV ban đầu thấp < 107 cps/ ml.

-ALT cao gấp 2 đến 5 lần giới hạn trên của bình thường (ULN).

Vai trò của IL28B trong đáp ứng của điều trị HBV còn chưa rõ ràng! [32,33]

Những yếu tố biết thêm về tiên lượng đáp ứng trong quá trình điều trị:

-Mức lượng HBsAg (qHBsAg) trong điều trị: qHBsAg ở thời điểm đã đượcđiều trị 12 tuần và 24 tuần có ý nghĩa tiên đoán cao. Nếu sau 12 hay 24tuần điều trị P.IFN mà qHBsAg <1.500iu/ml thì tỷ lệ có đáp ứng bềnvững (24 tuần sau ngưng điều trị) cao hẳn so với nhóm còn lại. Cũng ởthời điểm đó nếu qHBsAg còn >20.000iu/ml thì hầu như không có hy vọngđạt được đáp ứng bền vững [34].

-Thay đổi qHBsAg trong điều trị: Nếu sau 12 tuần điều trị mà qHBsAgkhông giảm >10% thì tỷ lế không đáp ứng sẽ rất cao từ 80% đến 97%[35,36].

Những phản ứng không mong muốn có thể xẩy ra khi điều trị với IFN/P.IFN.

Thuốc IFN nói chung là nhóm thuốc khi tiêm cho bệnh nhân có nhiềuphản ứng không mong muốn. Tuy nhiên  các phản ứng này xẩy ra ở bệnh nhânVGV B có tỷ lệ và cường độ thấp hơn so với khi điều trị ở bệnh nhân VGVC. Chỉ khoảng <10% bệnh nhân phải ngưng điều trị do phản ứng vớithuốc mà các biện pháp thay đổi liều tiêm, thêm thuốc hỗ trợ vv.. khôngmang lại kết quả.Các phản ứng này bao gồm: hội chứng giả cúm, chán ăn,sụt cân, da khô, rụng tóc, ngứa, ho vv…bệnh nhân nhận biết được và cáctác động của thuốc lên tủy xương và tế bào máu thì nhận biết qua xétnghiệm như giảm bạch cầu đa nhân, giảm tiểu cầu (thường liên quan vớiIFN/P.IFN) và giảm hồng cầu, hemoglobin (thường liên quan vớiRibaverin). Các bệnh nhân xơ gan thường có rối loạn về huyết học nhiềuhơn và nặng hơn.

(còn tiếp)