Những điểm chính

  • Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy là việc sử dụng những yếu tố tăng trưởng kích thích dòng hồng cầu có hiệu quả làm tăng nồng độ haemoglobin, duy trì liều ribavirin và cải thiện chất lượng cuộc sống. Tuy nhiên, không quan sát thấy tác động có lợi lên đáp ứng virus kéo dài (SVR).
  • Nếu được sử dụng, mục tiêu của liệu pháp erythropoietin nên là để duy trì nồng độ haemoglobin trong khoảng 11-12 g/dL.
  • G-CSF đã cho thấy thành công trong việc duy trì số lượng bạch cầu trung tính và tránh giảm liều peginterferon.
  • Do tầm quan trọng của việc tuân thủ điều trị để có đáp ứng virus tối đa, thích hợp khi sử dụng G-CSF như một điều trị bổ trợ để cho phép tiếp tục trị liệu kháng virus. Tuy nhiên, không có sự đồng thuận về ngưỡng số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) mà ở ngưỡng này G-CSF nên được sử dụng. Ngưỡng ANC 500 x 106/L để sử dụng G-CSF dường như hợp lý.
  • Giảm tiểu cầu nặng thêm do liệu pháp interferon được xử trí bằng cách giảm liều hoặc ngừng interferon. Ngưỡng số lượng tiểu cầu để thay đổi liều hoặc ngừng thuốc tùy thuộc vào kinh nghiệm của bác sĩ điều trị. Chảy máu hiếm gặp xảy ra khi số lượng tiểu cầu trên 20 x 109/L.
  • Chất đồng vận thụ thể thrombopoietin có thể là điều trị thay thế để giảm liều hoặc ngừng thuốc nhưng hiện nay chỉ dùng trong nghiên cứu.

Điều trị chuẩn hiện nay đối với nhiễm virus viêm gan C (HCV) mạn tính tập trung vào điều trị bằng peginterferon alfa và ribavirin . Sự kết hợp những thuốc này đã cho thấy tạo ra đáp ứng virus kéo dài (SVR) đến 46% (trong khoảng 34-46%) của những bệnh nhân có genotype 1 . Người ta cũng đã chứng minh rằng cơ hội đạt được đáp ứng virus sớm và kéo dài cao hơn khi bệnh nhân nhận được ít nhất 80% của cả hai tổng liều interferon và ribavirin đối với ít nhất 80% thời gian trị liệu . Mới đây, người ta đã xác định rằng việc duy trì một liều ribavirin đầy đủ trong suốt toàn bộ liệu trình điều trị có thể là yếu tố then chốt trong việc đạt đượctỷ lệ cao về đáp ứng virus kéo dài .

Mặc dù sự hiểu biết này, việc sử dụng liệu pháp phối hợp của chúng tôi đối với nhiễm HCV thường bị giới hạn do sự phát triển các tác dụng phụ. Đứng đầu trong những phản ứng phụ này là sự phát triển giảm tế bào, có thể dẫn đến việc giảm liều đến 25% bệnh nhân .

1.Thiếu máu

Thiếu máu phát triển như một kết quả của việc điều trị bằngpeginterferon alfa và ribavirin chủ yếu là qua trung gian sự tan máu doribavirin và thứ yếu do sự ức chế tủy xương qua trung gian interferon.Cơ chế đối với sự tan máu ở hồng cầu do ribavirin là sự tích tụribavirin phosphoryl hóa trong hồng cầu. Hồng cầu không thể phân hủynhững phosphate này là chất tích tụ và dẫn đến tổn thương oxy hóa vàphân giải tế bào . Sự ức chế tủy xương đồng thời do điều trị bằnginterferon làm cho tủy xương không thể bù cho sự tan máu này. Trường hợpđiển hình, thiếu máu xảy ra trong vài tuần đầu khi khởi đầu điều trị .

Người ta đã quan sát thấy rằng sự giảm nồng độ haemoglobin trung bìnhđược ghi nhận với liệu pháp phối hợp là khoảng 2,5 g/dL . Cũng như vậy,thiếu máu đáng kể (< 10 g/dL) đã được báo cáo đến 13% bệnh nhân đangdùng liệu pháp phối hợp [1]. Tờ hướng dẫn sử dụng của nhà sản xuất vềribavirin khuyến cáo giảm liều khi haemoglobin giảm dưới 10 g/dL vàngừng dùng khi nồng độ haemoglobin giảm dưới 8,5 g/dL .

Vì thiếu máu đã gặp trong khi điều trị phối hợp phụ thuộc liều dùng,việc giảm liều ribavirin đã từng là một chiến thuật chính để chống lạicác mức độ thiếu máu không thể chấp nhận được. Tuy nhiên, chúng tôi biếtrằng trị liệu với liều đầy đủ đem lại hiệu quả tối đa. Vì vậy, mục tiêucủa bác sĩ kê đơn nên là duy trì  các liều ribavirin và peginterferontrong suốt thời gian điều trị. Để đạt được mục đích đó, việc sử dụngerythropoietin người tái tổ hợp đã được đánh giá trong xử trí thiếu máu.

2.Epoetin alfa

Epotin alfa là một dạng erythropoietin tái tổ hợp – một glycoproteinthường được thận sản xuất để kích thích tủy xương sản xuất hồng cầu. Vaitrò của epoetin alfa đã được xác định trong việc xử trí thiếu máu dobệnh thận mạn tính, ở bệnh nhân điều trị bằng zidovudine và ở nhữngngười đang dùng hóa trị liệu . Do hiệu quả của nó trong việc cải thiệnthiếu máu ở những nhóm bệnh nhân này, sự sử dụng epoetin alfa đã đượcđánh giá trong việc xử trí thiếu máu do điều trị bằng interferon vàribavirin.

Sự sử dụng epoetin alfa trong việc xử trí thiếu máu do ribavirin đãđược đánh giá ở 185 bệnh nhân có nồng độ haemoglobin £ 12 g/dL đang điềutrị phối hợp đối với nhiễm HCV mạn tính. Các tác giả đã tìm thấy rằng ởnhững bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng erythropoietin tiêm dướida hàng tuần, nồng độ haemoglobin trung bình tăng lên 2,2 g/dL và liềuribavirin được duy trì ở 88% bệnh nhân so với chỉ 60% ở nhóm dùng giảdược. Chất lượng cuộc sống cũng đã được đánh giá và được tìm thấy là tốthơn đáng kể trong nhóm dùng epoetin alfa. Rõ ràng là sự nhận thức vềchất lượng cuộc sống được cải thiện có ý nghĩa đối với việc duy trì điềutrị và đạt được đáp ứng virus kéo dài.

Gần đây nhất, Shiffman và cộng sự đã xem xét tỷ lệ đáp ứngvirus ở bệnh nhân genopype 1 chưa điều trị được dùng phối hợppeginterferon alfa-2b, ribavirin dựa trên cân nặng và epoetin lúc khởiđầu điều trị. Trong khi không có những sự khác biệt đáng kể về đáp ứngnhanh, sớm hoặc lúc kết thúc điều trị giữa các nhóm, đã có sự khác biệtvề đáp ứng kéo dài. Nhóm được điều trị bằng ribavirin liều cao dựa trêncân nặng (15,2 mg/kg thể trọng/ngày), peginterferon và epoetin alfa đãcó tỷ lệ tái phát thấp hơn đáng kể và vì vậy có cải thiện đáp ứng viruskéo dài (SVR). Những kết quả này cho thấy rằng mặc dù trị liệu phối hợpvới epoetin alfa tốn kém nhưng nó cải thiện khả năng của chúng tôi đểđiều trị ribavirin liều cao và đạt được sự cải thiện đáp ứng virus kéodài.

Lưu ý, trong khi điều trị bổ trợ bằng epoetin alfa thường được cho làan toàn, có những tác dụng phụ có khả năng nghiêm trọng liên quan vớiviệc sử dụng thuốc này, bao gồm cả nguy cơ tăng huyết áp, huyết khối vàbiến cố tim mạch . Đã có các báo cáo về bất sản đơn thuần dòng hồng cầukết hợp với kháng thể kháng erythropoietin ở những người được điều trịnhiễm HCV mạn tính .

3.Darbepoetin

Darbepoetin là một protein kích thích tạo hồng cầu có tác dụng tươngtự như tác dụng của epoetin alfa. Lợi thế của darbepoetin là ở chỗ nó cóthời gian bán hủy dài hơn và được dùng dưới dạng thuốc dùng hàng tuầnhoặc 2 tuần một lần. Hiện nay darbepoetin được chỉ định trong điều trịthiếu máu do bệnh thận mạn tính và dùng hóa trị liệu . Một nghiên cứuPhase II năm 2007 đã xem xét vai trò của darbepoetin và yếu tố kíchthích dòng bạch cầu hạt (G-CSF) trong kết quả trị liệu phối hợp đối vớinhiễm HCV mạn tính . Darbepoetin được dùng trên cơ sở 2 tuần một lần chonhững bệnh nhân có nồng độ haemoglobin dưới 10,5 g/dL. Trong số nhữngbệnh nhân dùng darbepoetin, 58% đã đạt được đáp ứng virus kéo dài so với37% bệnh nhân không dùng darbepoetin. Những phát hiện này cho thấy làviệc sử dụng các yếu tố tăng trưởng có thể cải thiện khả năng của chúngtôi để duy trì điều trị, nhờ đó cải thiện tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài.Tuy nhiên, các nghiên cứu khác không cho thấy lợi ích như vậy .

4.Bổ sung sắt

Sự bổ sung sắt khi bị nhiễm HCV có thể có ảnh hưởng có hại về xơ hóagan . Những nghiên cứu sớm thậm chí sử dụng việc làm giảm sắt thành côngnhư một trị liệu bổ trợ trong điều trị viêm gan mạn tính . Hiện naykhông có dữ liệu hỗ trợ hoặc bác bỏ việc sử dụng bổ sung sắt ở nhữngbệnh nhân bị thiếu máu qua trung gian ribavirin là những người đã điềutrị bằng epoetin alfa. Do khả năng tác dụng có hại lên tiến trình củabệnh gan mạn tính, không khuyến cáo bổ sung sắt.

5.Khuyến cáo

Hiện nay, erythropoietin tái tổ hợp chưa được Cục Quản lý Thực phẩmvà Dược phẩm Mỹ chấp thuận để điều trị thiếu máu qua trung gianinterferon và ribavirin. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy là việc sửdụng những yếu tố tăng trưởng kích thích dòng hồng cầu có hiệu quả trongviệc làm tăng nồng độ haemoglobin, duy trì liều ribavirin và cải thiệnchất lượng cuộc sống. Chúng tôi khuyến cáo bắt đầu với epoietin alfa(40.000 đơn vị/tuần) hoặc darbepoetin (3 mg/kg mỗi 2 tuần) khi nồng độhaemoglobin giảm xuống dưới 10 g/L. Nếu chúng được sử dụng, mục tiêu củaviệc trị liệu bằng erythropoietin nên là duy trì nồng độ haemoglobintrong khoảng 11-12 g/dL. Trong nỗ lực để duy trì những nồng độ này, cácyếu tố tăng trưởng nên được chuẩn độ cho phù hợp.

6.Giảm bạch cầu trung tính

Giảm bạch cầu trung tính đi kèm với trị liệu bằng peginterferon vàribavirin được cho là do độc tính ở tủy xương liên quan với interferon.Trong các thử nghiệm đầu tiên thiết lập hiệu quả của trị liệu phối hợp,đến 18% đối tượng nghiên cứu phải giảm liều peginterferon do giảm bạchcầu trung tính .  Trường hợp điển hình, giảm bạch cầu trung tính xảy ratrong vòng 3-4 tháng đầu điều trị. Sự lo ngại đã nhận thức được về giảmbạch cầu trung tính là việc phát triển nhiễm khuẩn. Trong nỗ lực đánhgiá mối liên quan giữa giảm bạch cầu trung tính và nguy cơ nhiễm khuẩntrong khi điều trị bằng peginterferon và ribavirin, Antonini và cộng sự đã tìm thấy rằng tỷ lệ nhiễm khuẩn là 41 mỗi 100 bệnh nhân năm và sựphát triển nhiễm khuẩn có liên quan cao hơn với tuổi so với mức độ nặngcủa giảm bạch cầu trunh tính. Những phát hiện này cho thấy là giảm bạchcầu trung tính qua trung gian interferon không làm tăng nguy cơ cáctrường hợp nhiễm khuẩn huyết. Mặc dù dường như chúng tôi thiếu các chứngcứ về nguy cơ nhiễm khuẩn khi có giảm bạch cầu trung tính qua trunggian interferon, các nhà sản xuất của cả peginterferon alfa-2a vàalfa-2b khuyến cáo giảm liều khi số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối(ANC) giảm dưới 750 x 106/L và ngừng dùng khi giảm dưới 500 x 106/L. Tuynhiên, trong thực hành lâm sàng, ngưỡng là 500 x 106/L và điều này đóngvai trò như một sự cân bằng giữa việc duy trì liều peginterferon đầy đủvà nguy cơ nhiễm khuẩn có thể chấp nhận được.

7.Filgratism

Filgratism (G-CSF tái tổ hợp) được chỉ định trong điều trị giảm bạchcầu trung tính đối với những người bị ung thư đang dùng hóa trị liệu ứcchế tủy hoặc ghép tủy xương, những người đang được thu thập tế bào đầudòng máu ngoại vi và những người bị giảm bạch cầu trung tính nặng kéodài. G-CSF đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân đang điều trị nhiễm HCVtrong nỗ lực duy trì liệu pháp peginterferon.

Koirala và cộng sự đã khảo sát một nhóm gồm 60 bệnh nhânđược điều trị nhiễm HCV bằng peginterferon và ribavirin để xác định liềuG-CSF thích hợp và thời gian sử dụng. Trong nghiên cứu quan sát này, 30trong số 60 đối tượng nghiên cứu đã phát triển giảm bạch cầu trung tính(ANC < 1000 x 106/L) và được bắt đầu dùng G-CSF hàng tuần. Trong khiG-CSF cải thiện số lượng bạch cầu trung tính ở những người đã dùng nó,không có sự khác biệt về tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài giữa những ngườiđược điều trị và những người không được điều trị. Một phát hiện quantrọng của nghiên cứu là hầu hết bệnh nhân phát triển giảm bạch cầu trungtính được duy trì thành công ở liều filgratism 300 mg mỗi tuần, mặc dùvài bệnh nhân đã dùng các liều cao hơn hoặc thấp hơn khi cần. Tác dụngphụ duy nhất đã được báo cáo là đau xương, giảm khi filgratism được dùngcách interferon 2 ngày.

Koskinas và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu hồi cứu đểkiểm tra độ an toàn và hiệu quả của G-CSF ở bệnh nhân đang dùng liệupháp phối hợp và có kết quả về virus học. Họ tìm thấy rằng sự tuân thủtrị liệu kháng virus là 95% ở nhóm được điều trị bằng G-CSF khi so sánhvới 73,1% ở nhóm đã bị giảm liều chuẩn do giảm bạch cầu trung tính (ANC< 800 x 106/L). Hơn nữa, không bệnh nhân nào trong nhóm dùng G-CSFcần giảm liều. Không có sự khác biệt về đáp ứng virus kéo dài giữa nhómdùng G-CSF và nhóm không dùng G-CSF. Các tác giả đã kết luận rằng liệupháp G-CSF tiêu biểu cho một thuốc quan trọng trong việc duy trì liềuthuốc kháng virus và hứa hẹn trong việc cho thấy sự cải thiện kết quả vềvirus học trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng.

8.Khuyến cáo

Các dữ liệu về việc dùng G-CSF còn hạn chế do sự kiện đây là nhữngnghiên cứu quan sát. G-CSF đã cho thấy thành công trong việc duy trìnồng độ bạch cầu trung tính và tránh giảm liều peginterferon. Do tầmquan trọng của việc tuân thủ điều trị để có đáp ứng virus tối đa, thíchhợp khi sử dụng G-CSF như một điều trị bổ trợ để cho phép tiếp tục trịliệu kháng virus. Cũng như vậy, không quan sát thấy sự liên quan giữaviệc phát triển nhiễm khuẩn đáng kể và mức độ hoặc thời gian giảm bạchcầu trung tính trong các thử nghiệm lâm sàng . Chúng tôi khuyến cáo khởiđầu điều trị với G-CSF 300 mg hàng tuần khi số lượng bạch cầu trungtính tuyệt đối (ANC) giảm dưới 500 x 106/L. Liều dùng và số lần dùngG-CSF nên được điều chỉnh theo đáp ứng ANC của bệnh nhân.

9.Giảm tiểu cầu

Giảm tiểu cầu là một biến chứng thường gặp của nhiễm HCV mạn tính vàđa yếu tố về bản chất. Sự ức chế tủy xương qua trung gian virus trựctiếp, tăng bắt giữ tiểu cầu tại lách và giảm sản xuất thrombopoietin ởgan là tất cả những yếu tố góp phần. Khoảng 13% bệnh nhân bị xơ gan cógiảm tiểu cầu trung bình (số lượng tiểu cầu 50-75 x 109/L) . Nhiều bệnhnhân bị nhiễm HCV và giảm tiểu cầu đồng thời đã bị loại trừ khỏi sự xemxét điều trị do sự hiện diện của giảm tiểu cầu, vì nó có thể nặng lênbởi sự ức chế tủy xương liên quan với interferon. Trường hợp điển hình,giảm tiểu cầu xảy ra trong vòng 8 tuần đầu điều trị và được xử trí bằngcách giảm liều hoặc ngừng peginterferon tùy theo mức độ nặng của giảmtiểu cầu. Các nhà sản xuất peginterferon-alfa 2a và alfa-2b khuyến cáogiảm liều đối với số lượng tiểu cầu dưới 50 x 109/L và ngừng thuốc khisố lượng tiểu cầu dưới 25 x 109/L .

10.Interleukin-11

Oprelvekin là một interleukin-11 người tái tổ hợp đã được chấp thuậnđể phòng ngừa giảm tiểu cầu ở bệnh nhân đang dùng hóa trị liệu.Oprelvekin đã được đánh giá ở 13 bệnh nhân có số lượng tiểu cầu dưới 100x 109/L đang điều trị bằng interferon chuẩn và ribavirin . Mặc dù sốlượng tiểu cầu đã được cải thiện ở những người dùng oprelvekin, tác dụngphụ nặng về giữ nước dẫn đến sử dụng thuốc lợi tiểu ở hầu hết bệnhnhân. Do dữ liệu tác dụng phụ nghiêm trọng, việc sử dụng oprelvekin còngiới hạn.

11.Eltrombopag

Eltrombopag là một chất đồng vận thụ thể thrombopoietin dạng uống đãđược chấp thuận để sử dụng trong ban xuất huyết giảm tiểu cầu tự phátkháng trị. Do khả năng của các yếu tố tăng trưởng khác về huyết họctrong việc xử trí giảm tế bào liên quan với điều trị, nó đã được xem xéttrong việc xử trí bệnh nhân bị nhiễm HCV. Mới đây, McHutchison và cộng sự đã đánh giá hiệu quả của eltrombopag ở những bệnh nhân bị xơ gan liênquan với HCV và số lượng tiểu cầu giữa 20 và 70 x 109/L ; 74 bệnh nhânđã được chọn ngẫu nhiên để cho dùng giả dược hoặc 3 liều eltrombopagtăng dần. Vào lúc 4 tuần điều trị, 95% bệnh nhân dùng liều eltrombopagcao nhất (75 mg) có số lượng tiểu cầu là 100 x 109/L hoặc cao hơn, trongkhi không có bệnh nhân nào ở nhóm dùng giả dược có số lượng tiểu cầucao hơn 100 x 109/L. Sau đó trị liệu phối hợp kháng virus được bắt đầutrong 12 tuần ở những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu cao hơn 70 x 109/L.Mặc dù số lượng tiểu cầu được tìm thấy giảm trong khi điều trị khángvirus, những bệnh nhân đang dùng eltrombopag đồng thời đã duy trì sốlượng tiểu cầu cao hơn những bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược. Các tác giảđã kết luận rằng điều trị bằng eltrombopag làm tăng số lượng tiểu cầuđủ để cho phép bắt đầu liệu pháp phối hợp đối với nhiễm HCV.

12.Khuyến cáo

Chúng tôi khuyến cáo rằng giảm tiểu cầu nặng thêm do liệu phápinterferon nên được xử trí bằng cách giảm liều hoặc ngừng interferon.Chất đồng vận thụ thể thrombopoietin có thể là  điều trị thay thế đểgiảm liều hoặc ngừng interferon nhưng hiện nay chỉ dùng trong nghiêncứu.

 

Tóm tắt

Bảng 15.1 cho thấy tiến trình hành động được khuyến cáo khi giảm tế bào xảy ra trong thời gian điều trị nhiễm HCV.

Bảng 15.1 Tóm tắt các khuyến cáo

Thiếu máu  
Haemoglobin ≤ 10 g/dL Khởi đầu điều trị với epoetin alfa 40.000 đơn vị/tuần hoặc darbepoetin 3 mg/kg mỗi 2 tuần.
Mục tiêu: haemoglobin 11-12 g/dL. Chuẩn độ các yếu tố tăng trưởng khi cần thiết.
Giảm bạch cầu trung tính  
ANC ≤500 x106/L Khởi đầu điều trị với G-CSF 300 mg hàng tuần
Mục tiêu: ANC > 1500 x106/L
Giảm tiểu cầu  
Số lượng tiểu cầu ≤ 50 x 109/L Giảm liều peginterferon. Một số bác sĩ lâm sàng có thể không giảm ởliều này và tiếp tục liều đầy đủ ngoài chỉ định cho đến khi số lượngtiểu cầu ≤ 25 x 109/L
Số lượng tiểu cầu ≤ 25 x 109/L Ngừng dùng peginterferon

BS Thu Thủy