Viêm gan tự miễn - có gì mới trong chẩn đoán và điều trị? (phần 2)
IV.Chẩn đoán phân biệt
Một khi nghi ngờ viêm gan tựmiễn, cần phải tiến hành đánh giá về chẩn đoán thêm để loại trừ viêm ganvirus mạn tính, các bệnh di truyền và các bệnh tự miễn khác - đặc biệtlà xơ gan mật nguyên phát (PBC) và viêm đường mật xơ chai nguyên phát(PSC).
1.Đặc điểm của Xơ gan mật nguyên phát (PBC)
Xơgan mật nguyên phát là một bệnh gan ứ mật mạn tính ảnh hưởng chủ yếutrên phụ nữ, ngược với nam giới (tỷ số 9:1). Đây có lẽ là một bệnh tựmiễn và được đặc trưng bởi sự hủy hoại lâu dài các ống mật nhỏ tronggan. Triệu chứng lâm sàng của xơ gan mật nguyên phát điển hình bao gồmmệt mỏi, ngứa và vàng da. Trong một số trường hợp, có xuất hiện banvàng. Các nồng độ phosphatase kiềm và bilirubin thường cao hơn nhiềutrong xơ gan mật nguyên phát so với viêm gan tự miễn. Các tự kháng thểcó thể phát hiện được một cách điển hình và hơn 90% bệnh nhân phát triểncác kháng thể chống lại phức hợp pyruvate dehydrogenase khu trú ở tylạp thể. Vì vậy, những kháng thể này được gọi là kháng thể kháng ty lạpthể (AMA). Những trường hợp âm tính với kháng thể được gọi là AMA của xơgan mật nguyên phát có lẽ thứ phát do các hạn chế về phương pháp pháthiện. Các thử nghiệm tạo hạt nhạy hơn đã được phát triển và có thể pháthiện AMA ở các mẫu huyết thanh âm tính với AMA khác. Kháng thể khángnhân và kháng thể kháng Sp100 cũng có thể được phát hiện trong xơ ganmật nguyên phát. Mô học cũng quan trọng trong chẩn đoán và phân giaiđoạn xơ gan mật nguyên phát. Giai đoạn 1, hoặc giai đoạn ở khoảng cửa,được đặc trưng bởi viêm khoảng cửa và tổn thương ống mật khó thấy, và uhạt thường có thể phát hiện được. Giai đoạn 2, hoặc giai đoạn quanhkhoảng cửa, tam chứng tăng lên với xơ hóa quanh khoảng cửa và/hoặc viêm.Một dấu hiệu điển hình là tăng sinh các ống mật nhỏ. Giai đoạn 3 làgiai đoạn vách, được đặc trưng bởi vách xơ. Giai đoạn 4 được gọi là xơgan mật, xuất hiện các u nhỏ kiểu vòng hoa hoặc kiểu lắp hình. Xơ ganmật nguyên phát được điều trị bằng acid ursodeoxycholic, thường làm giảmứ mật và cải thiện các xét nghiệm chức năng gan. Những bệnh nhân khôngđáp ứng với điều trị bằng thuốc có thể được ghép gan khi bị bệnh gantiến triển.
2.Đặc điểm của Viêm xơ chai đường mật nguyên phát (PSC)
Viêmđường mật xơ chai nguyên phát bao gồm sự hủy hoại liên tục các ống mậttrong gan và ngoài gan. Bệnh ảnh hưởng đến nam giới nhiều hơn (64%) sovới xơ gan mật nguyên phát và viêm gan tự miễn. Các triệu chứng lâm sàngthường tương tự như các bệnh gan khác, bao gồm mệt mỏi, vàng da vàngứa. Kém hấp thu và phân mỡ có thể rõ rệt. Cũng như trong xơ gan mậtnguyên phát (PBC), các xét nghiệm chức năng gan thường phát hiện nồng độphosphatase kiềm và bilirubin tăng. Khoảng 74% đến 92% bệnh nhân bịviêm đường mật xơ cứng nguyên phát có bệnh viêm ruột đồng thời, đặc biệtlà viêm loét đại tràng. Bệnh nhân viêm đường mật xơ cứng nguyên phátkhông phát triển các tự kháng thể đặc hiệu của bệnh, và pANCA có thểđược phát hiện đến 75% trường hợp. Thông thường, chẩn đoán viêm đườngmật xơ cứng nguyên phát được thiết lập bằng cách chụp đường mật bằngcộng hưởng từ hoặc chụp đường mật ngược dòng qua nội soi (ERC), pháthiện những thay đổi đặc trưng ở ống mật. Các đặc điểm mô học đặc trưngcủa viêm đường mật xơ cứng nguyên phát là xơ hóa quanh ống mật đồng tâm,còn được gọi là hình vỏ củ hành (onion-skinning), có thể tiến triển đếnhẹp và tắc ống dẫn mật. Ức chế miễn dịch không phải là phương thức điềutrị chuẩn và thậm chí có thể làm thay đổi hoạt tính và tiến triển củabệnh. Cho đến nay trị liệu hiệu quả nhất là dùng liều cao acidursodeoxycholic và chụp đường mật ngược dòng qua nội soi (ERC) lặp lại,có thể bao gồm việc đặt stent các ống mật lớn và có thể cần mở các chỗhẹp nhất. Chụp đường mật ngược dòng qua nội soi cũng quan trọng trongviệc theo dõi diễn tiến bệnh để phát hiện loạn sản ống mật. Trong nhữngtrường hợp này, ghép gan là sự lựa chọn duy nhất để tránh phát triển ungthư đường mật.
Sinh thiết gan qua da cần được thực hiện khi loạitrừ những nguyên nhân này và nguyên nhân khác của bệnh gan khỏi chẩnđoán viêm gan tự miễn vì đánh giá về mô học là quan trọng để phân loạivà phân giai đoạn cũng như để theo dõi điều trị. Các đặc điểm về mô họcthường bao gồm viêm gan bề mặt, thâm nhiễm tế bào lympho, tích tụ tươngbào, và hoại tử từng phần. Ở một số bệnh nhân bị viêm gan tự miễn, đãgặp xơ hóa khi sinh thiết lần đầu tiên. Với bệnh tiến triển có thể xảyra xơ hóa bắt cầu, xơ hóa tất cả thùy, và xơ hóa nhiều thùy có thể xảyra, cuối cùng dẫn đến xơ gan. Đôi khi viêm gan tự miễn biểu hiện vớihình ảnh ứ mật nhiều hơn, tuy nhiên hầu hết bệnh nhân có các đặc điểm vềmô học và sinh hóa về tổn thương ống mật đáp ứng các tiêu chuẩn quốc tếđối với viêm gan tự miễn của bệnh gan ứ mật và đáp ứng tốt với điều trịcorticosteroid.
V.Điều trị thông thường và Các phương thức Điều trị duy trì đối với bệnh nhân bị viêm gan tự miễn
Viêmgan tự miễn là bệnh gan mạn tính đầu tiên mà liệu pháp dùng thuốc đãcải thiện sự sống còn. Mục tiêu chính của điều trị viêm gan tự miễn làlàm thuyên giảm các triệu chứng trên lâm sàng, làm tiêu viêm và hết tổnthương tế bào gan về mặt sinh hóa và mô học. Mục tiêu cuối cùng là duytrì sự thuyên giảm bệnh mà không cần điều trị bằng thuốc. Sự thuyên giảmcó thể được xác định khi không còn các triệu chứng lâm sàng; bìnhthường hóa các nồng độ aminotransferase huyết thanh, bilirubin huyếtthanh, gamma-globulin/IgG huyết thanh; và cải thiện về mô học của gan vềmức bình thường hoặc chỉ còn viêm gan khoảng cửa nhẹ. Điều này đã đạtđược ở khoảng 80% bệnh nhân được điều trị (Hình). Cần bắt đầu điều trị ởtất cả bệnh nhân có khởi phát bệnh nặng, được đặc trưng bởi nồng độaminotransferase vượt quá 5-10 lần giới hạn trên của mức bình thườngvà/hoặc có dấu hiệu mô học về sự bắt cầu hoặc hoại tử nhiều thùy. Nhữngbệnh nhân không có triệu chứng có thể không cần liệu pháp ức chế miễndịch và có tiên lượng tốt. Tuy nhiên, những bệnh nhân không dùng liệupháp ức chế miễn dịch cần được theo dõi sát về dấu hiệu tiến triển bệnh.Nói chung, quyết định điều trị cho bệnh nhân bị viêm gan tự miễn phảiđược cân nhắc với các nguy cơ khi dùng thuốc.
Các hướng dẫn củaHiệp hội Nghiên cứu bệnh gan Mỹ (AASLD) khuyến cáo dùng prednisone phốihợp với azathioprine như một điều trị khởi đầu được ưa thích hơn đối vớiviêm gan tự miễn. Tuy nhiên, một liều prednisone đầy đủ (0,5 – 1,0mg/kg thể trọng) đơn độc có thể đủ để dẫn đến sự cải thiện về lâm sàng,xét nghiệm và mô học và do đó làm thuyên giảm bệnh. Viêm gan tự miễn đápứng một cách đặc trưng với liệu pháp này, và tiên lượng tốt chừng nàomà việc quản lý thích hợp vẫn còn được thực hiện.
AASLD khuyến cáotất cả bệnh nhân viêm gan tự miễn điều trị bằng prednisone đơn độc hoặcphối hợp với azathioprine cần được theo dõi về sự phát triển các tácdụng phụ liên quan đến việc sử dụng thuốc; việc điều trị đã bị ngừng lạiở khoảng 10% bệnh nhân do các tác dụng phụ. Cách tiếp cận hợp lý trongtrường hợp này là điều trị corticosteroid hoặc azathioprine đơn độc bấtcứ lúc nào dung nạp được với một liều kiểm soát được hoạt tính của bệnh.Có thể xem xét dùng azathioprine đơn độc ở bệnh nhân có nguy cơ cao vềcác tác dụng phụ của corticosteroid. Tuy nhiên, điều trị phối hợp nóichung được ưa thích hơn do các dữ liệu thuyết phục ghi nhận hiệu quả củacorticosteroid như là một điều trị khởi đầu.
Cách tiếp cận điều trị viêm gan tự miễn và sự cần thiết dùng thuốc thay thế.
Cầntiếp tục điều trị cho đến khi thuyên giảm bệnh; được xác định là diễntiến đến dạng không triệu chứng về lâm sàng, với các xét nghiệm bìnhthường ngoại trừ đối với dạng có xét nghiệm enzyme gan bình thường và môhọc bình thường. Có thể ngừng điều trị bất cứ lúc nào do các tác dụngphụ liên quan với việc không dung nạp điều trị hoặc thất bại điều trị rõràng. Nói chung, khuyến cáo ngừng corticosteroid từ từ qua một thờigian dài với liều prednisone giảm 5-10 mg mỗi tuần đến 30 mg/ngày, sauđó tiếp theo bằng sự giảm từng 2,5 mg mỗi tuần cho đến khi ngừng thuốchoàn toàn.
Liều prednisone duy trì điển hình là 5-10 mg/ngày, ở những bệnh nhân đang dùng liệu pháp phối hợp, điều trị duy trì bằngazathioprine đơn độc đáng mong muốn. Liều azathioprine có thể tăng đến 2mg/kg/ngày và liều prednisone giảm từng 2,5 mg mỗi tháng cho đến khingừng thuốc hoàn toàn. Ở những bệnh nhân đang dùng prednisone đơn độc,trong số những người mà điều trị duy trì bằng azathioprine đơn độc đángmong muốn, có thể cộng thêm azathioprine 2 mg/kg/ngày, sau liều này cóthể giảm liều prednisone từng 2,5 mg mỗi tháng. Mặc dù chưa có sự đồngthuận về việc nên tiếp tục điều trị duy trì như vậy trong bao lâu, nhưngngười ta khuyến cáo điều trị duy trì nên được tiếp tục ít nhất 6 thángsau khi có được sự cải thiện về mô học.
Sự tranh luận về thời gianđiều trị tối ưu vẫn còn tiếp tục, nhưng một nghiên cứu đã cho thấy làxác suất thuyên giảm kéo dài không cần điều trị cao hơn ở những bệnhnhân đã dùng liệp pháp ức chế miễn dịch liên tục trong 4 năm so với 2năm hoặc dưới 2 năm (67% so với 17% và so với 10% tương ứng).Krawittkhuyến cáo điều trị duy trì dài hạn đối với hầu hết bệnh nhân bị viêmgan tự miễn và ngay cả điều trị duy trì suốt đời đối với người lớn vàtrẻ em bị xơ gan vào lúc sinh thiết đầu tiên, đặc biệt ở trẻ em bị viêmgan tự miễn type 2.
Sự tiêu viêm gan có thể xảy ra trong thời giandùng liệu pháp ức chế miễn dịch, làm giảm nguy cơ tái phát khoảng 20%sau khi ngừng điều trị, Nếu sinh thiết gan vẫn cho thấy còn viêm gankhoảng cửa, tái phát sẽ xảy ra ở 50% bệnh nhân trong vòng 6 tháng saukhi ngừng thuốc. Ở những bệnh nhân tiến triển đến xơ gan hoặc nhữngngười cho thấy các dấu hiệu viêm gan bề mặt, tái phát lúc nào cũng đượcquan sát thấy vào giai đoạn cuối của điều trị ức chế miễn dịch. Nhìnchung, đáp ứng kéo dài đạt được chỉ vào khoảng 20% trong tất cả bệnhnhân vào giai đoạn cuối của điều trị ức chế miễn dịch. Tuy nhiên, đã cómột số thuốc khác, đặc biệt là từ trường hợp ghép gan, có thể cho sự ứcchế miễn dịch cao hơn và được dung nạp tốt hơn prednisone vàazathioprine.
VI.Các thuốc thay thế ở bệnh nhân viêm gan tự miễn đáp ứng kém với Prednisone và Azathioprine
Nhiềuthuốc khác nhau đã được thử nghiệm về khả năng điều chỉnh viêm gan tựmiễn trong các thử nghiệm lâm sàng với các mức độ hiệu quả khác nhau(Bảng 4).
Bảng 4. Trị liệu chuẩn và trị liệu mới đối với Viêm gan tự miễn
Trị liệu ức chế miễn dịch chuẩn |
■ Prednisone ± azathioprine |
Trị liệu ức chế miễn dịch thay thế |
■ Chất ức chế calcineurin |
• Cyclosporin A |
• Tacrolimus |
■ Chất ức chế mTOR |
• Sirolimus (aka rapamycin) |
■ Corticosteroid thế hệ thứ 2 |
• Budenoside |
• Deflazacort |
■ Thuốc khác |
• Mycophenolate mofetil |
• Cyclophospham |
• Methotrexate |
Trị liệu không ức chế miễn dịch |
■ Acid ursodeoxycholie |
mTOR: đích của rapamycin ở động vật có vú.
1.Chất ức chế calcineurin
Chấtức chế calcineurin (ví dụ cyclosporine, tacrolimus) tác động trêncyclophyllin (hoặc immunophillin) là những protein cytosol của tế bàolympho. Sự ức chế calcineurin chặn sự phiên mã interleukin-2 là yếu tốchính liên quan đến sự tăng sinh tế bào T hoạt hóa. Cyclosporine là mộtpeptide nhỏ từ nấm gồm 11 acid amin và là một trong những thuốc ức chếmiễn dịch được sử dụng rộng rãi nhất. Tacrolimus là một macrolidelactone từ nấm. Nó mạnh hơn cyclosporine và dường như có tác dụng phụ ítrõ rệt hơn. Sirolimus, còn được biết là rapamycin là một macrolidelactone tác động hơi khác so với cycloporin và tacrolimus. Mặc dùsirolimus gắn kết với cùng thụ thể như tacrolimus, phức hợp này không ứcchế calcineurin và do đó có thể tác động hiệp đồng với các chất ức chếcalcineurin.
2.Thuốc kìm tế bào
Thuốc kìm tế bào, baogồm các thuốc alkyl hóa và thuốc kháng chuyển hóa, được sử dụng để ứcchế sự phân chia tế bào. Các liều thuốc kìm tế bào nhỏ hơn thường đượcdùng trong trị liệu miễn dịch so với các liều được dùng trong điều trịbệnh ác tính. Cyclophosphamide là một thuốc alkyl hóa và được sử dụngtrong điều trị một số bệnh tự miễn. Các thuốc kháng chuyển hóa (ví dụmethotrexate, azathioprine, mercaptopurine) can thiệp vào sự tổng hợpcác acid nucleic. Methotrexate là một chất tương tự acid folic, ngăn cảnsự tổng hợp tetrahydrofolate bằng cách gắn kết với dihydrofolatereductase. Mercaptopurine tác động như một chất tương tự purine, dẫn đếnức chế sự tổng hợp DNA. Azathioprine bị phân cắt không do enzyme để tạothành chất chuyển hóa có hoạt tính là mercaptopurine.
Mycophenolatemofetil được chuyển hóa ở gan thành acid mycophenolic nửa hoạt tính. Nólà một chất ức chế inosine monophosphate dehydrogenase, là một enzymekiểm soát tốc độ tổng hợp guanine monophosphate theo đường tổng hợppurine mới. Nó ảnh hưởng đến sự tăng sinh của tế bào lympho B và T.
3.Kháng thể đơn dòng
Trongnhững năm gần đây, các kháng thể đơn dòng hướng trực tiếp đến các khángnguyên đặc hiệu đã được phát triển. Khả năng của chúng trong điều trịghép gan, và điều trị các rối loạn tự miễn hiện nay đang được nghiêncứu, có tên là kháng CD3.
VII.Ghép gan trong trường hợp Viêm gan tự miễn
Ghépgan là lựa chọn cứu mạng duy nhất đối với khoảng 10% bệnh nhân bị viêmgan tự miễn không đáp ứng với bất kỳ điều trị nào. Chỉ định ghép gantrong viêm gan tự miễn giống với chỉ định ở những bệnh nhân bị bệnh ganmạn tính giai đoạn cuối khác. Các đối tượng cho việc ghép gan là nhữngbệnh nhân thường không cho thấy đáp ứng sớm hơn sau 6 tháng điều trị ứcchế miễn dịch và những người không đạt được sự thuyên giảm trong vòng 3năm trị liệu liên tục.Kết quả dài hạn sau khi ghép gan đối với viêm gantự miễn rất tốt và tốt trong phạm vi các chỉ định khác cho việc ghépgan.
Các nghiên cứu đã được công bố trong những năm qua cho thấylà tỷ lệ tái phát viêm gan tự miễn sau ghép gan ở mức từ 10% đến 35%;nguy cơ tái phát viêm gan tự miễn có thể cao bằng 68% sau 5 năm theodõi. Yếu tố nguy cơ đáng kể đối với tái phát viêm gan tự miễn sau ghépgan chưa được nhận biết. Prednisone, dùng đơn độc hoặc phối hợp vớiazathioprine vẫn là trị liệu lựa chọn đối với viêm gan tự miễn tái pháttrong trường hợp này. Ở những bệnh nhân bị viêm gan sau ghép gan khôngđáp ứng với điều trị bằng prednisone liều tăng và thêm azathioprine hoặcmycophenolate mofetil, việc bổ sung sirolimus sau đó (còn được biết làrapamycin) đã cho thấy tạo ra đáp ứng thành công. Một số nghiên cứu theodõi cho thấy là bệnh nhân bị viêm gan tự miễn tái phát có nguy cơ pháttriển xơ gan sau ghép cùng loài khác gen, cần phải ghép lại. Một số bệnhnhân lại còn phát triển tái phát viêm gan tự miễn trong khi ghép lầnthứ 2.
Đã có báo cáo về một tình trạng bệnh với các đặc điểm củaviêm gan tự miễn đáp ứng với steroid ở những bệnh nhân đã được ghép ganđối với các chỉ định khác so với bệnh gan tự miễn. Trong một nghiên cứuban đầu công bố vào năm 1998, viêm gan tự miễn mới (de novo) sau ghépgan được mô tả đầu tiên ở trẻ em. Đã có báo cáo bởi một số nhóm khác vềmột bệnh cảnh tương tự sau ghép gan cả ở trẻ em và người lớn. Tuy nhiên,trẻ em dường như có nguy cơ cao hơn đối với viêm gan tự miễn/viêm ganmiễn dịch mới. Sinh bệnh học của tình trạng này chưa được xác định, vàđến nay chưa có các tiêu chuẩn chẩn đoán được thiết lập đối với viêm gantự miễn/viêm gan miễn dịch mới. Vì vậy, chẩn đoán viêm gan tự miễn/viêmgan miễn dịch mới chỉ có thể dựa trên cùng tiêu chuẩn như đối với viêmgan tự miễn và viêm gan tự miễn tái phát. Việc tăng nhận thức là điềutrị bằng prednisone và azathioprine thành công trong viêm gan tựmiễn/viêm gan miễn dịch mới đã dẫn đến sự chấp nhận mảnh ghép rất tốt vàcải thiện sự sống còn cho bệnh nhân.
VIII.Kết luận và tóm tắt
Điềutrị hiện hành và điều trị mới đối với viêm gan tự miễn đã làm thay đổilớn viễn cảnh đối với những bệnh nhân bị bệnh này. Các kỹ thuật điềubiến miễn dịch hiện nay đã làm cho nó trở thành một bệnh có thể điều trịđược và làm giảm số bệnh nhân nói chung cần ghép gan cuối cùng. Chẩnđoán phân biệt cẩn thận có thể xác định có phải là có những nguyên nhânkhác của viêm hoại tử gan, và điều quan trọng để làm như thế vì nhữngnguyên nhân thông thường khác đáp ứng với các phương thức điều trị khácnhau. Trong tương lai, các chất phản ứng sinh học miễn dịch mới có thểđem lại lợi ích thêm cho bệnh nhân bị bệnh tự miễn.
Tóm tắt: Các ảnh hưởng đối với thực tiễn lâm sàng
■ Viêm gan tự miễn là một bệnh gan dạng viêm hoại tử chưa giải quyết được, đặc trưng bởi sự hủy hoại nhu mô gan.
■ Các dấu hiệu và triệu chứng của viêm gan tự miễn tương tự với các dấu hiệu và triệu chứng của các bệnh gan mạn tính khác.
■ Việc chẩn đoán viêm gan tự miễn thường được thực hiện sử dụng tiêuchuẩn mô tả. Tiêu chuẩn tính điểm có thể hữu ích đối với các trường hợpcó thử thách về mặt chẩn đoán.
■ Nói chung, các kháng thể tựmiễn (ví dụ ANA, SLA, kháng thể kháng LKM) không đặc hiệu đối với viêmgan tự miễn và mức độ biểu hiện của tự kháng thể có thể thay đổi đáng kểtrong suốt tiến trình của bệnh.
■ Xơ gan mật nguyên phát (PBC)và viêm đường mật xơ chai nguyên phát (PSC) là các rối loạn ứ mật tựmiễn có thể xảy ra cùng với viêm gan tự miễn hoặc bị nhầm lẫn với viêmgan tự miễn. Những tình trạng này có thể được phân biệt dựa vào biểuhiện của tự kháng thể, dựa vào mô học, và/hoặc chụp đường mật ngược dòngqua nội soi (ERC).
■ Hầu hết bệnh nhân bị viêm gan tự miễn đáp ứng với liệu pháp corticosteroid và/hoặc azathioprine.
■ Các thuốc ức chế miễn dịch thay thế có thể được thử nghiệm trênnhững bệnh nhân có đáp ứng dưới mức tối ưu đối với corticosteroid vàazathioprine.
■ Nên xem xét ghép gan ở những bệnh nhân không cho thấy đáp ứng với liệu pháp ức chế miễn dịch.
■ Trong tương lai, các cách tiếp cận thay thế trong việc điều biến hệ miễn dịch có thể trở nên có sẵn.