I.Giới thiệu

Viêm gan tự miễn là một bệnh gan dạngviêm hoại tử chưa giải quyết được, đặc trưng bởi một đáp ứng miễn dịchtrực tiếp chống lại mô gan, dẫn đến sự hủy hoại nhu mô gan. Các chất chỉđiểm trong huyết thanh miễn dịch thường hiện diện, và bệnh thường tồntại cùng với các rối loạn tự miễn khác kèm theo. Nguyên nhân của viêmgan tự miễn chưa được xác định rõ, nhưng bệnh có thể gây ra do một sốhóa chất (ví dụ minocycline) và nhiễm virus (ví dụ viêm gan A). Với bảnchất không đồng nhất của bệnh, viêm gan tự miễn đã được phân nhóm phụthành 3 type dựa trên type kháng thể được phát hiện (Bảng 1).  Sự thậtlà đối với hầu hết các bệnh tự miễn, phụ nữ chiếm đa số trong những bệnhnhân bị mắc viêm gan tự miễn, còn nam giới chỉ chiếm 10% đến 20% trongtất cả bệnh nhân. Tuy nhiên, các nghiên cứu mới đây trên những người bịviêm gan tự miễn type 1 không phát hiện sự khác biệt đáng kể về biểuhiện lâm sàng hoặc kết quả điều trị khi so sánh giữa phụ nữ và nam giới.

Bảng 1.   Các đặc điểm lâm sàng của Viêm gan tự miễn, theo Type

Đặc điểm Type 1

Type 2

Type 3
Tự kháng thể

ANA, SMA

Kháng thể kháng LKM

Kháng thể kháng SLA
Tuổi khởi phát điển hình

10+

2-14

30-50
Phụ nữ, %

78

89

90
Bệnh miễn dịch đồng thời, %

41

34

58
Kết hợp với HLA

B8, DR3, DR4

B14, D23, C4AQO

Không chắc chắn
Tiến triển đến xơ gan, %

45

82

75

ANA:Kháng thể kháng nhân; HLA: Kháng nguyên bạch cầu người, LKM: microsomgan/thận; SLA: Kháng nguyên gan hòa tan; SMA: Kháng thể kháng cơ trơn.

 

II.Các yếu tố di truyền

Cácyếu tố di truyền dường như có liên quan trong sinh bệnh học của viêmgan tự miễn, và một giả thuyết hiện nay cho là viêm gan tự miễn gây rado các yếu tố môi trường ở một vật chủ nhạy cảm do di truyền. Dường nhưkhông có một yếu tố di truyền đơn độc có khả năng gây viêm gan tự miễn;đúng hơn là nhiều gen tương tác tạo ra một vốn gen cho phép virus xâmnhiễm trong đó sự kết hợp một số gen làm tăng nguy cơ mắc bệnh vàphenotype.

Ảnh hưởng di truyền mạnh nhất trên tính nhạy cảm đốivới tự miễn dịch là phức hợp gen tương hợp mô chính. Các nghiên cứutrước đây đã nhận diện các gen đối với HLA-DRB1*0301 và HLA-DRB*0401 là những yếu tố xác định về tính nhạy cảm đối với viêm gan tự miễn type1 ở bệnh nhân người Bắc Âu.Một nghiên cứu mới đây được tiến hành trêntrẻ em bị viêm gan tự miễn type 2 đã phát hiện HLA-DQB1*0201 là yếu tố xác định tính nhạy cảm do di truyền sơ cấp đối với viêm gan tự miễn, trong khi vị trí của HLA-DR dường như liên quan nhiều hơn đến biểu hiện của tự kháng thể.

Chođến nay, sự tìm kiếm các gen ngoài phức hợp gen tương hợp mô chính chưaphát hiện bất kỳ sự liên quan nào rõ rệt. Yếu tố hoại tử khối u α (TNF-α)và các alen yếu tố bổ thể C4 có liên quan với viêm gan tự miễn ở bệnhnhân da trắng, nhưng cả hai gen đều cho thấy mất cân bằng liên kết rõrệt với haplotype HLA A1-B8-DR3. Gen có ảnh hưởng nhiều nhất trong sinh bệnh học của viêm gan tự miễn type 1 ở bệnh nhân người Nhật là HLA-DRB1. Các gen khác trong vùng gen kháng nguyên bạch cầu người (HLA),bao gồm TNF-α, cho thấy ít liên quan hoặc không liên quan với tính nhạycảm đối với viêm gan tự miễn type 1. Viêm gan tự miễn không cổ điển cóthể xảy ra như một phần của hội chứng bệnh lý đa tuyến nội tiết-bệnh nấmcandida-loạn dưỡng ngoại bì tự miễn, gây ra do đột biến gen điều hòa tựmiễn (AIRE). Tuy nhiên, đột biến và/hoặc tính đa hình về AIRE chưa được phát hiện ở bệnh nhân bị bệnh gan tự miễn cổ điển.

 

III.Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan tự miễn

Biểuhiện lâm sàng của viêm gan tự miễn ở mức từ không có triệu chứng (gặpđến 25% trường hợp, bệnh được phát hiện tình cờ khi các enzyme gan bấtthường được tìm thấy qua khám sàng lọc) đến một tiến trình bệnh nặng,đôi khi tối cấp. Cũng như với các dạng bệnh gan mạn tính khác, hầu hếtbệnh nhân viêm gan tự miễn có các triệu chứng điển hình gồm mệt mỏi,vàng da dao động, đau bụng ở 1/4 trên bên phải, và đau khớp. Ngoài ra,đã quan sát thấy tăng tần suất bệnh tự miễn ngoài gan ở những bệnh nhânviêm gan tự miễn.

Do các dấu hiệu và triệu chứng của viêm gan tựmiễn không đặc hiệu và do không có sẵn xét nghiệm đặc hiệu đối với viêmgan tự miễn, một nhóm các chuyên gia quốc tế về viêm gan gọi là nhómviêm gan tự miễn quốc tế đã thiết lập một bộ tiêu chuẩn chẩn đoán viêmgan tự miễn dựa trên sự đồng thuận.Trong hầu hết trường hợp, những tiêuchuẩn này đủ để chẩn đoán viêm gan tự miễn dựa trên sinh hóa huyếtthanh, nồng độ glubulin miễn dịch trong huyết thanh, nồng độ tự khángthể trong huyết thanh, các chất chỉ điểm virus, mô học về gan, và cácyếu tố bệnh nguyên khác (Bảng 2).

1.Đánh giá về sinh hóa

Trongđa số trường hợp viêm gan tự miễn, đánh giá về sinh hóa đã phát hiệnmột mô hình được đặc trưng bởi sự tăng rõ rệt nồng độ aminotransferaseso với nồng độ bilirubin và phosphatase kiềm và tăng rõ rệt về cácgamma-globulin, đặc biệt là nồng độ IgG trong huyết thanh.

2.Tự kháng thể

Tựkháng thể là một trong những đặc điểm phân biệt của viêm gan tự miễn.Kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng cơ trơn (SMA), và kháng thể khángmicrosom 1 của gan/thận (LKM1) là các thành phần chủ chốt để chẩn đoánvà phân loại viêm gan tự miễn và cần được thử ở những bệnh nhân nghi ngờcó tình trạng này (Bảng 3).

Bảng 2. Tiêu chuẩn chẩn đoán quốc tế để Chẩn đoán Viêm gan tự miễn*


Thông số

Điểm
Giới
■  Nam +2
■  Nữ 0
Sinh hóa huyết thanh, tỷ số tăng phosphatase kiềm huyết thanh so với amino transferase
■  > 3,0 -2
■  > 1,5 – 3,0 0
■  < 1,5 +2
Globulin huyết thanh (globulin huyết thanh toàn phần, gamma-globulin, hoặc IgG), x ULN
■  > 2,0 +3
■  1,5 – 2,0 +2
■  1,0 – 1,5 +1
■  < 1,0 0
Tự kháng thể kháng nhân, kháng cơ trơn, hoặc kháng LKM1, hiệu giá†
■  > 1: 80 +3
■  1: 80 +2
■  1: 40 +1
■  < 1:40 0
Kháng thể kháng ty lạp thể
■  Dương tính -4
■  Âm tính 0
Huyết thanh dương tính đối với các kháng thể khác (pANCA, kháng thể kháng LC1, kháng SLA/LP, kháng ASGPR, kháng sulfatide) +2
Chất chỉ điểm viêm gan virus (viêm gan A, B, hoặc C)
■  Âm tính +3
■  Dương tính -3
Tiền sử dùng thuốc
■  Có -4
■  Không +1
Lượng rượu uống trung bình, g/ngày
■  < 25 +2
■  > 60 -2
Có yếu tố di truyền (HLA, DR3, hoặc DR4) +1
Có các rối loạn tự miễn khác +2
Mô học về gan
■  Viêm gan bề mặt +3
■  Thâm nhiễm tế bào lympho chiếm ưu thế +1
■  Hình hoa hồng tế bào gan +1
■  Không có trường hợp nào ở trên -5
■  Thay đổi về mật -3
■  Các thay đổi khác -3
Đáp ứng với điều trị
■  Hoàn toàn +2
■  Tái phát +3

ASGPR:thụ thể asialoglycoprotein; IgG: globulin miễn dịch G; LC1: cytosoltype 1 của gan; LKM1: microsome type 1 của gan, thận; pANCA: kháng thểbào tương kháng bạch cầu trung tính quanh nhân; SLA/LP: kháng nguyên ganhòa tan/kháng nguyên tụy-gan; ULN: giới hạn trên của mức bình thường.

* Trước khi điều trị, chẩn đoán xác định cần  điểm > 15; sau khi điều trị, chẩn đoán xác định cần  điểm > 17.

† Bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang trên mô của loài gặm nhấm.

 

Bảng 3. Các tự kháng thể liên quan với Viêm gan tự miễn


Loại tự kháng thể

Chú thích
ANA ■   Không đặc hiệu
■  Còn hiện diện trong PBC, PSC, viêm gan do virus và viêm  |
gan do thuốc, AFLD, NAFDL
SMA ■  Không đặc hiệu
■  Nhóm phụ chủ yếu tái hoạt với actin
Kháng thể kháng LKM1 ■  Các đích CYP2D6
■  Còn gặp ở 5-10% bệnh nhân có virus viêm gan C
Kháng thể kháng LKM2 ■  Gây ra do ticrynafen (hiện nay không còn trên thị trường)
Kháng thể kháng LKM3 ■  Các đích UGT1A
■  Còn thấy ở virus viêm gan D
LC1 ■  Các đích enzyme đặc hiệu của gan: formiminotranferase cyclodeaminase
pANCA ■  Không đặc hiệu
SLA/LP ■  Các đích protein kết hợp tRNA ức chế-UGA (UGA-suppessor
tRNA- associated protein)
■  Tính đặc hiệu trung bình

AFLD:bệnh gan nhiễm mỡ do rượu; ANA: kháng thể kháng nhân; CYP2D6:cytochrome P450 2D6; LKM: kháng thể kháng microsom gan, thận; NAFLD:bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu; pANCA: kháng thể bào tương kháng bạchcầu trung tính quanh nhân; PBC: xơ gan mật nguyên phát; PSC: viêm đườngmật xơ cứng nguyên phát; SLA/LP: kháng nguyên gan hòa tan/kháng nguyêntụy-gan; SMA: kháng thể kháng cơ trơn; tRNA: RNA vận chuyển; UGT1A:uridine 5’-diphosphate glucuronosyltransferase.

 

Khángthể kháng nhân là những tự kháng thể đầu tiên liên quan với viêm gan tựmiễn. Tuy nhiên, kháng thể kháng nhân (ANA) cũng ngẫu nhiên trở thànhchất chỉ điểm không đặc hiệu nhiều nhất đối với bệnh này, vì chúng cóthể được tìm thấy  trong xơ gan mật nguyên phát (PBC), viêm xơ chaiđường mật  nguyên phát (PSC), viêm gan virus, viêm, viêm gan do thuốc,và bệnh gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu.

3.Tính không đặc hiệu của kháng thể kháng nhân dương tính.

Cầnphải lưu ý về một số xem xét liên quan đến vai trò của tự kháng thểtrong sinh bệnh học và chẩn đoán viêm gan tự miễn. Nói chung, tự khángthể không đặc hiệu đối với viêm gan tự miễn. Các tự kháng thể đặc hiệuít nhất trong việc chẩn đoán viêm gan tự miễn là các kháng thể chống lạikháng nguyên nhân (tức là ANA). Kháng thể chống lại kháng nguyên nhânlà một dấu hiệu về rối loạn tự miễn hệ thống, như bệnh thấp khớp, lupusban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp, và viêm da cơ. Các mức biểu hiệncủa tự kháng thể có thể thay đổi đáng kể trong suốt tiến trình của bệnh.Một hiệu giá kháng thể thấp không loại trừ chẩn đoán viêm gan tự miễn,hiệu giá kháng thể cao cũng không dùng để thiết lập chẩn đoán nếu khôngcó các dấu chứng hỗ trợ khác; các hiệu giá tự kháng thể bổ sung các đặcđiểm khác để hỗ trợ cho chẩn đoán. Các tự kháng thể tìm thấy trong viêmgan tự miễn dường như không gây ra bệnh; và ở người lớn dường như chúngkhông làm thay đổi đáp ứng đối với điều trị. Tuy nhiên, ở trẻ em, cáchiệu giá tự kháng thể và nồng độ IgG phản ánh sát hoạt tính bệnh và vìvậy hữu ích như là những chất chỉ điểm trong thời gian giám sát điềutrị.

Có nhiều chứng cứ thực nghiệm cho thấy các tự kháng thể là dođáp ứng miễn dịch bình thường được điều khiển bởi tự các thành phần.Các tự kháng thể mang những dấu hiệu của một đáp ứng miễn dịch thôngthường đối với một kháng nguyên ngoại lai là một nhóm chuyển từ globulinmiễn dịch M sang globulin miễn dịch G (IgG), các nhóm kháng thể và phânnhóm khác, đột biến các gen kháng thể theo thời gian, tính đặc hiệu cấpđộ cao, và sự thuần thục ái lực. Những yếu tố có thể ảnh hưởng đến sựlựa chọn các tự kháng nguyên bao gồm các đặc điểm về cấu trúc củaprotein kháng nguyên (tức là bề mặt tải trọng cao, các yếu tố bề mặt lặplại, sự có mặt của dây xoắn, hoặc acid nucleic dạng kết hợp), sự dị hóavà chết kháng nguyên sau khi chết tế bào (tức là phân cắt bởi enzyme,sự biến đổi sau dịch mã, sự khu trú ở bọt tế bào chất trong sự chết tếbào theo chương trình, sự giải phóng vào khoang ngoại bào), và nồng độvà/hoặc vi môi trường của protein kháng nguyên (tức là nồng độ tại chỗcao do tăng điều hòa biểu hiện gen, sự kéo dài, hoặc các yếu tố đặc hiệumô tại chỗ). Thông thường các đặc điểm về cấu trúc cần thiết là đặctrưng của kháng nguyên nhân, có thể giải thích cho tần suất cao của ANAtrong các bệnh tự miễn bao gồm cả viêm gan tự miễn.

Kháng thểkháng cơ trơn là một tự kháng thể không đặc hiệu trực tiếp chống lại cácprotein bộ xương tế bào, như actin, troponin, và tropomyosin, và thườngxảy ra ở hiệu giá cao liên quan với ANA. Kháng thể kháng cơ trơn cũngđược tìm thấy trong bệnh gan tiến triển có bệnh nguyên khác và các rốiloạn thấp khớp.

Kháng thể kháng LKM1 được phát hiện đầu tiên vàonăm 1973 bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang gián tiếp và tái hoạtvới ống thận xa và bào tương của tế bào gan. Đích phân tử của kháng thểkháng LKM1 là cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Các kháng thể kháng LKM1nhận diện các chuỗi acid amin ngắn trên CYP2D6 theo cách có thứ bậc.Điều thú vị là một nghiên cứu mới đây điều tra tính miễn dịch tế bàochống lại CYP2D6 đã quan sát thấy một sự chồng  lên nhau giữa các chuỗigây đáp ứng tế bào B và tế bào T, cũng như mối liên quan giữa đáp ứng tếbào T với các chất chỉ điểm sinh hóa và mô học về hoạt tính viêm gan tựmiễn.

Mặc dù các kháng thể kháng LKM1 được xem là một chất chỉđiểm trong huyết thanh về viêm gan tự miễn tương đối đặc hiệu, 5% đến10% bệnh nhân bị viêm gan C mạn tính cũng dương tính với kháng thể khángLKM1. Mới đây, một phương pháp mới kết hợp sự chiếm chỗ thực khuẩn thểvà việc nhận diện các cặp có ý nghĩa thống kê đã được sử dụng để nhậndiện các epitope CYP2D6 dạng cấu hình. Epitope dạng cấu hình được nhắmđến bởi các kháng thể hiện diện ở bệnh nhân bị nhiễm virus viêm gan Ckhu trú trong cùng 1 vùng như epitope dạng thẳng chính được nhận diệnbởi bệnh nhân viêm gan tự miễn. Điều quan trọng là những kháng thể nàyphản ứng chéo với protein của virus viêm gan C, cho thấy là chúng có thểlà kết quả của sự bắt chước phân tử ở mức tế bào B.

Các kháng thểkháng LKM2 trực tiếp chống lại CYP2C9 và được tạo ra trong viêm gan doticrynafen là một thuốc chống tăng huyết áp đã được rút khỏi thị trườngtừ lâu. Các kháng thể kháng LKM3 được phát hiện ở khoảng 10% bệnh nhânbị viêm gan tự miễn type 2, đơn độc hoặc phối hợp với kháng thể khángLKM1. Chúng trực tiếp chống lại UGT1A thuộc họ enzyme chuyển hóa thuốckhu trú ở lưới nội chất.

Những bệnh nhân không có những tự khángthể nói trên có thể được thử nghiệm để tìm các tự kháng thể đã được xácđịnh rõ khác. Các kháng thể chống lại LC1, pANCA, và SLA/LP có thể hữuích cho việc mở rộng chẩn đoán viêm gan tự miễn để chọn lọc bệnh nhân.Các kháng thể kháng SLA/LP có thể được phát hiện ở khoảng 10% đến 30%trong tất cả bệnh nhân bị viêm gan tự miễn. Từ quan điểm lâm sàng, mộtsố nghiên cứu đã xác nhận quan sát ban đầu là bệnh nhân có kháng thểkháng SLA/LP cho thấy một tiến trình viêm gan tự miễn nặng hơn. Tuynhiên, ở những bệnh nhân người Nhật bị viêm gan tự miễn type 1, cáckháng thể kháng SLA/LP chỉ được phát hiện ở tần suất thấp và không ảnhhưởng đáng kể đến các đặc điểm lâm sàng của bệnh.