Những điểm chính

  • Tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B (HBV) giảm trong hai thập kỷ qua ở những nước đã thực hiện chương trình tiêm chủng phổ cập
  • Trẻ sơ sinh, trẻ em và trẻ nhỏ có nguy cơ cao hơn về nhiễm virus mạn tính
  • Để làm giảm sự lây truyền từ mẹ sang con, trẻ sơ sinh của người mẹ có HBsAg dương tính cần được tiêm vaccin và globulin miễn dịch kháng viêm gan B (HBIG) lúc sinh ra
  • Lây truyền HBV trực tiếp cho trẻ sơ sinh đã được chủng ngừa thích hợp (nhiễm virus bùng phát) là một vấn đề chưa được giải quyết, đang làm thay đổi sự phân bố genotype của HBV
  • Viêm gan B mạn tính trong thời thơ ấu là một bệnh nhẹ nhưng có thể dẫn đến xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), trong vài trường hợp chưa được xác định rõ
  • Mục tiêu của trị liệu kháng virus là làm giảm nguy cơ biến chứng liên quan đến nhiễm virus
  • Đáp ứng với một vài phương pháp điều trị hiện có đối với trẻ em chỉ một phần và giới hạn ở các phân nhóm đặc trưng
  • Quyết định điều trị nên cân nhắc nguy cơ tiến triển bệnh so với các tác dụng phụ và nguy cơ phát triển sự đề kháng virus
  • Sự chậm trễ kéo dài trong việc cấp phép cho các loại thuốc mới đã làm hạn chế các lựa chọn điều trị
  • Nên xem xét điều trị bằng IFNα đối với bệnh nhân có tăng ALT huyết thanh, HBV DNA cao và xơ hóa/viêm từ trung bình đến nặng lúc sinh thiết gan
  • Trẻ em trong giai đoạn dung nạp miễn dịch không nên được điều trị ngoài các thử nghiệm lâm sàng
  • Các thử nghiệm lâm sàng ở trẻ em đối với telbivudine, PegIFN và tenofovir hiện đang được tiến hành

I.Mở đầu

Nhiễm virus viêm gan B (HBV) vẫn là một trong những nguyên nhân quantrọng nhất của bệnh gan, với 2 tỷ người bị nhiễm trên toàn thế giới vàhơn 600.000 trường hợp tử vong mỗi năm, 94% trường hợp gây ra do xơ ganliên quan với nhiễm virus mạn tính và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) .Tổ chức Y tế thế giới (WHO) ước tính hơn 360 triệu người mang virus mạntính trên toàn thế giới (6% dân số thế giới). Tỷ lệ nhiễm HBV đã giảmtrong hai thập kỷ qua là nhờ việc đưa ra chương trình tiêm chủng phổ cậpvà việc thực hiện sàng lọc người cho máu. Tuy nhiên, một số lượng đángkể người lớn và trẻ em vẫn còn bị nhiễm mỗi năm, nhóm thứ hai thườngphát triển nhiễm virus mạn tính và đòi hỏi phải theo dõi thích hợp. Mặcdù diễn tiến khá lành tính của bệnh gan mạn tính trong thời thơ ấu vàthời niên thiếu, người mang HBV mạn tính có nguy cơ suốt đời về pháttriển ung thư biểu mô tế bào gan đến 25% và tỷ lệ xơ gan là 2-3% mỗi năm. Hiện có các trị liệu chống virus an toàn và hiệu quả một phần nhưngchỉ một số ít được cấp phép sử dụng ở trẻ em và việc lựa chọn chính xácđối tượng để điều trị và lựa chọn đúng thời điểm điều trị là cần thiếtđể tối ưu hóa hiệu quả và làm giảm sự đề kháng virus.

II.Dịch tễ học

Virus viêm gan B (HBV) lây truyền do sự tiếp xúc qua da và niêm mạcvới máu, tinh dịch, dịch tiết âm đạo và nước bọt bị nhiễm virus . Khảnăng phục hồi cực cao của HBV cho phép virus sống sót hơn 1 tuần trêncác bề mặt khô, giải thích sự tăng nguy cơ lây truyền hàng ngang tronggia đình và sự cần thiết tư vấn cho người mang virus và tiêm chủng chocác thành viên trong gia đình . Tuy nhiên, sau 20 năm kể từ khi đưa rachương trình tiêm chủng, hầu hết trẻ nhỏ và trẻ em đã được bảo vệ chốnglại HBV  và không nên cách ly người mang virus mạn tính ở trường họchoặc cản trở luyện tập thể thao. Sự lây truyền hiếm xảy ra ở các đơn vịchăm sóc trẻ em  nhưng nguy cơ cao hơn ở các trung tâm giam giữ là nơimà thanh thiếu niên ít có khả năng được chủng ngừa và có các tình huốngnguy cơ cao .

Ở các vùng có bệnh lưu hành cao, nhiễm virus xảy ra chủ yếu ở trẻ nhỏvà thời thơ ấu sớm, với sự lây truyền từ mẹ sang con chiếm hơn một nửacác nhiễm virus mạn tính. Sau khi tiếp xúc, nguy cơ phát triển viêm gan Bmạn tính cao hơn thực sự đối với trẻ sơ sinh (90%) so với trẻ nhỏ vàtrẻ em < 5 tuổi (25-30%) hoặc thanh thiếu niên và người lớn (< 5%). Để làm giảm hơn nữa sự lây truyền từ mẹ sang con, WHO khuyến cáo sửdụng cả vaccin và globulin miễn dịch kháng viêm gan B (HBIG) cho trẻ sơsinh của người mẹ có HbsAg dương tính trong vòng 24 giờ từ khi sinh ra(tỷ lệ bảo vệ 90-98%) . Sử dụng globulin miễn dịch kháng viêm gan B chotrẻ sơ sinh của người mẹ có HbeAg âm tính không làm thay đổi tỷ lệ bảovệ chung nhưng làm giảm nguy cơ viêm gan bạo phát (cao hơn ở nhóm này),chứng tỏ có hiệu quả chi phí .

Trẻ sơ sinh của người mẹ có virus huyết cao và HBeAg dương tính cótăng nguy cơ nhiễm HBV mặc dù chủng ngừa thích hợp (nhiễm virus bùngphát) so với trẻ sinh ra từ người mẹ có HbeAg âm tính (16,8% so với1,6%) và tăng nguy cơ nhiễm virus mạn tính . Nhiễm virus bùng phát cónhiều khả năng xảy ra ở trẻ sơ sinh của người mẹ có genotype C là ngườicó tải lượng virus cao hơn. Vì vậy chương trình tiêm chủng làm thay đổisự phân bố genotype của HBV . Nhiễm virus trong tử cung, giảm đáp ứngvới vaccin và đột biến chống vaccin cũng có thể đóng một vai trò quantrọng. Nguy cơ lây truyền từ mẹ sang con còn phụ thuộc vào nồng độ HBsAgtrong huyết thanh người mẹ và cách sinh (10,5% đối với mổ lấy thai tựchọn so với 28% đối với sinh ngã âm đạo) . Có thể làm giảm sự lây truyềntrực tiếp hơn nữa bằng cách điều trị người mẹ có virus huyết cao trong 3tháng cuối của thai kỳ bằng lamivudine, telbivudine hoặc tenofovir(giảm nguy cơ 1-2% đối với  lamivudine và 8% đối với telbivudine) .

HBsAg và HBV DNA có thể được phát hiện trong sữa mẹ của người mangvirus mạn tính nhưng không có sự tăng nguy cơ lây truyền cho trẻ đượcnuôi bằng sữa mẹ đã được chứng minh và việc nuôi con bằng sữa mẹ hiệnđang được khuyến khích sau khi chủng ngừa thích hợp cho trẻ sơ sinh .

Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã khuyến cáo chủng ngừa HBV phổ cập kểtừ năm 1991 với liều đầu tiên được tiêm trong vòng 24 giờ từ khi sinhra, tiếp theo ít nhất là 2 liều vào lúc 1 tháng tuổi và 6 tháng tuổi .Vào cuối năm 2010, 179 trong số 193 nước thành viên của WHO đã thực hiệnmột chương trình chủng ngừa HBV cho trẻ em trên toàn quốc và tỷ lệ tiêmchủng vaccin HBV toàn cầu ước tính khoảng 75% . Ở các nước thực hiệnchương trình này, tỷ lệ nhiễm HBV giảm đáng kể . Nhiều nước có tỷ lệ mắcbệnh dựa trên kết quả dương tính của huyết thanh học đối với HBsAg cao(³ 8%) trước khi thực hiện chương trình tiêm chủng (như Trung Quốc vàĐài Loan) hiện nay được xem là có tỷ lệ trung bình (2-7%) hoặc tỷ lệthấp (< 2%) . Ở Đài Loan, tỷ lệ mang HBsAg ở trẻ em dưới 15 tuổi giảmtừ 9,8% xuống còn 0,5% sau 20 năm tiêm chủng . Ở Trung Quốc, tỷ lệ mangHBsAg ở trẻ em từ 1-14 tuổi giảm 83% (từ 8% vào năm 1992 xuống còn1,36% vào năm 2006) . Trong một nghiên cứu gần đây, 4,6% của tổng dân sốMỹ đã tiếp xúc với HBV (nhiễm virus trước đây hoặc nhiễm virus mạntính), với sự biến thiên gấp 50 lần theo tuổi, chủng tộc và quốc giasinh ra. Tỷ lệ mắc bệnh dựa trên kết quả dương tính của huyết thanh họcđối với HBsAg ở trẻ em và thiếu niên từ 6-12 tuổi là 0,03% và từ 13-17tuổi là 0,02%. Tỷ lệ phơi nhiễm và tình trạng người mang virus mạn tínhcao hơn ở những người đến từ các nước có tỷ lệ nhiễm virus cao hoặctrung bình và ở những người có thu nhập gia đình thấp hơn hoặc có hànhvi nguy cơ cao.

Mặc dù trong số trẻ em sinh ra ở Tây Âu và Bắc Mỹ, tỷ lệ nhiễm HBVthấp, các bác sĩ nhi khoa và bác sĩ chuyên khoa gan phải đối mặt với sựtăng số lượng trẻ em con nuôi từ các nước có tỷ lệ nhiễm virus cao hơn(Bảng 1). Từ 2% đến 5% của tất cả các trẻ em con nuôi quốc tế, tất cảđến từ ³ 2% vùng có bệnh lưu hành, vẫn còn bị nhiễm HBV . Trung tâm Kiểmsoát và phòng ngừa bệnh tật Mỹ (CDC) và Hội Nhi khoa Mỹ khuyến cáo sànglọc tất cả các trẻ em con nuôi từ những nước này tìm HBV (HBsAg, HBsAb,HBcAb) khi đến nơi và sau 6 tháng để tiêm chủng cho những người khôngcó nồng độ kháng thể bảo vệ (kháng thể kháng HBs ³ 10 mIU/ml)  hoặc đểchẩn đoán nhiễm virus chưa biết trước đó và tiến hành chủng ngừa chonhững người tiếp xúc trong gia đình .10 genotype (A-J) và một số nhómphụ đã được mô tả đối với HBV có sự phân bố địa lý rõ rệt. Mặc dùgenotype A chiếm ưu thế ở hầu hết các nước châu Âu và Bắc Mỹ, nhiều trẻem trong số trẻ đến từ các nước có bệnh lưu hành cao hoặc trung bình bịnhiễm genotype B, C, D hoặc F (Bảng 1) có tăng nguy cơ bị các biến chứngvà có thể có đáp ứng kém hơn với điều trị  .

III.Lịch sử tự nhiên

Nhiễm HBV mạn tính được định nghĩa là HBsAg dương tính trong 6 thánghoặc lâu hơn. Viêm gan B mạn tính (CHB) trong thời thơ ấu là một bệnhnhẹ và trẻ em bị nhiễm bệnh hầu hết không có triệu chứng, có sự tăngtrưởng bình thường và khám thực thể bình thường . Hầu hết những đốitượng bị nhiễm chu sinh đều có HBeAg dương tính và nồng độ HBV DNA huyếtthanh cao, với alanine aminotransferase (ALT) huyết thanh bình thườnghoặc tăng rất nhẹ. Sự truyền HBeAg của mẹ qua nhau thai đã được chứngminh ở cả chuột nhắt và ở người và có thể suy ra sự dung nạp tế bào T hỗtrợ đặc hiệu HBe/HbcAg trong tử cung . Sự dung nạp được gây ra như vậycó thể giải thích tỷ lệ nhiễm virus mạn tính cao hơn ở trẻ sinh ra từngười mẹ có HbeAg dương tính và tỷ lệ nhiễm virus mạn tính khác nhaugiữa trẻ sơ sinh và người lớn. Sự tổng hợp số lượng lớn HBeAg bởi virustype hoang dại có thể cần thiết để duy trì sự dung nạp . Giai đoạn dungnạp miễn dịch này được đặc trưng bởi sự sao chép virus cao và tổn thươnggan ít, mặc dù ở trẻ em Ý sau 7 năm bị bệnh, 7-10% trẻ cho thấy viêmgan nặng lúc sinh thiết gan và 1,7-4,5% bị xơ gan . Giai đoạn này kéodài 10-30 năm khi nhiễm virus chu sinh, trong khi nó có thời gian tốithiểu ở những đối tượng bị nhiễm sau này trong cuộc đời.

Các đột biến của virus không có khả năng tiết HBeAg sau đó được chọnlọc từ từ (các đột biến ở vùng trước lõi được phát hiện ở 89% bệnh nhâncó HbeAg dương tính) . Sự chọn lọc dường như là thứ phát do các đột biếnnày có lợi thế hơn HBV type hoang dại, vì các tế bào gan bị nhiễm bởiloại thứ hai nhạy cảm hơn với sự làm sạch virus qua trung gian tế bàolympho T độc tế bào . Sự chọn lọc các đột biến ở vùng trước lõi dẫn đếnsự tiết HbeAg thấp hơn. Khi lượng tolerogen tiết ra giảm không đủ để duytrì sự dung nạp miễn dịch, hệ thống miễn dịch bắt đầu tấn công các tếbào gan đã bị nhiễm virus . Nồng độ ALT tăng lên phản ánh sự phát hiệnviêm hoại tử nhu mô gan qua sinh thiết và sự biến động nồng độ HBV DNA.Giai đoạn này của viêm gan hoạt động dẫn đến sự chuyển đổi huyết thanhthành kháng thể kháng HBe (anti-Hbe) ở 60-95% bệnh nhân trong thời giantheo dõi dài hạn . Nồng độ ALT tăng đáng kể trước khi làm sạch HBeAg vàcó thể vẫn còn cao trong vòng 6 tháng sau khi chuyển đổi huyết thanh .Đến 20% của sự chuyển đổi huyết thanh tự phát có thể có các đợt bùngphát ALT trong những năm sau sự chuyển đổi huyết thanh mà dường như cónhiều khả năng ở những đối tượng mang đột biến ở vùng trước lõi . Chuyểnđổi huyết thanh tự phát xảy ra sớm hơn và thường xuyên hơn ở những đốitượng mắc phải HBV theo chiều ngang hơn là những đối tượng bị nhiễmvirus chu sinh (14-16% so với 4-5% mỗi năm), thường xảy ra sau tuổi dậythì, với khoảng 90% trẻ em < 15 tuổi vẫn còn có HbeAg dương tính .Người ta thấy rằng các trẻ nam khởi phát dậy thì sớm hơn đã chuyển đổihuyết thanh ở độ tuổi trẻ hơn (13 so với 22 tuổi) cho thấy androgen đóngmột vai trò trong quá trình này . Các yếu tố môi trường như tình trạngdinh dưỡng đã được đề xuất là có ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch vớiHBV, thúc đẩy sự chuyển đổi huyết thanh ở trẻ em sau khi được nhận làmcon nuôi từ các nước phát triển . Tình trạng genotype C và HbeAg dươngtính ở người mẹ cũng có liên quan với sự chuyển đổi huyết thanh tự phátchậm.

Những bệnh nhân có HbsAg dương tính, HbeAg âm tính và kháng thể khángHbe dương tính được xem là người mang virus không hoạt động, thể hiệnkhông có sự sao chép virus hoặc sao chép virus thấp, với HBV DNA thấphoặc không phát hiện được và có mô học về gan không hoạt động, với nồngđộ ALT bình thường. Những người mang virus không hoạt động không có dấuhiệu xơ gan lúc chuyển đổi huyết thanh không cho thấy tiến triển đến xơgan sau thời gian theo dõi 24-29 năm .

Bảng 1. Tỷ lệ mắc bệnh dựa trên kết quả dương tínhcủa huyết thanh học đối với HBsAg được ước tính và genotype của HBV ởcác nước là nguồn gốc của trẻ em con nuôi quốc tế.

Nước

Tỷ lệ mang HBsAg %

Các genotype chiếm ưu thế

Trẻ em được nhận làm con nuôi mỗi năm

 

Tổng cộng

< 16 tuổi

  Mỹa Ýb Phápc Canadad
Trung Quốc 7,2 1,8 B, C 3401 116 100 230
Liên bang Nga 1,4-8 - D 1079 707 301 66
Ethiopia 4,7 - A 2511 274 352 159
Haiti 5 - A 133 0 992 94
Korea 5,9 0,9 C 865 4 6 87
Colombia 5,7 3,1 F 235 592 369 25
Việt Nam 10 7,5 B, C 9 251 469 29
Ukraine 1-2 - D 450 426 59 35
Brazil 1 0,8 A, D, F 26 318 13 1
Đài Loan 1,1* 0,5 B, C 282 3 3 6
Ấn Độ 2-8 - A, D 241 124 21 36
Philippine 10 - B, C 216 30 14 96
Ba Lan 1-2 - A 50 193 26 0
Nigeria 4-12 12,4 E 189 5 23 6
Kazakhstan 3,8 - D 181 28 46 45
Bulgaria 2-7 - D 40 128 8 2
Ghana 11,4 - A 117 0 2 9
Belarus 4,8 - D 0 99 0 1
Cambodia 8 2-14 B, C 0 87 2 1
Peru 0,8-5,2 - F 35 83 1 3
Hungary <1 - A, D 5 78 5 0
Các nước khác       993 584 692 261
Tổng cộng       11.058 4130 3504 1192

* Tỷ lệ thu được từ nghiên cứu ở một sinh viên đại học năm thứ nhất 18 tuổi.

a Dữ liệu tham chiếu đến năm 2010 (Cục Lãnh sự, Bộ Ngoại giao Mỹ.US Intercountry Adoption [Internet]. adoption.state.gov 2011; [trích dẫn10.01.12] Hiện có tại:http://adoption.state.gov/about_us/statistics.php). Tỷ lệ mắc bệnh dựatrên kết quả dương tính của huyết thanh học đối với HBsAgở Mỹ là 0,27%(0,03% ở độ tuổi  6-12) .

b Dữ liệu tham chiếu đến năm 2010 (Commission for intercountryadoptions. Data and perspectives in intercountry adoptions in Italy. Báocáo ở các hồ sơ từ 1 tháng 1 đến 31 tháng 12, 2010. Commission forintercountry adoptions; 2011. Hiện có tại:http://commissioneadozioni.it/it/per-una-famiglia-adottiva/rapporto-statistico.aspx).Tỷ lệ mắc bệnh dựa trên kết quả dương tính của huyết thanh học đối vớiHBsAg ở Ý là 0,9% .

c Dữ liệu tham chiếu đến năm 2010 (Agence française de l’adoption.Statistiques de l’adoption international 2010. [Internet]. FranceDiplomatie 2011; [trích dẫn 10.01.12] Hiện có tại:http://www.diplomatie.gouv.fr). Tỷ lệ mắc bệnh dựa trên kết quả dươngtính của huyết thanh học đối với HBsAg ở Pháp là 0,65% .

d Dữ liệu tham chiếu đến năm 2008 (HCCH Hague ConferenceStatistics. Canada: annual adoption statistics 2005–2009. [Internet].HCCH 2012; [trích dẫn 10.01.12] Hiện có tại: http://www.hcch.net). Tỷ lệmắc bệnh dựa trên kết quả dương tính của huyết thanh học đối với HBsAg ởCanada là 0,3-0,6% (0,4% đối với trước tuổi thiếu niên) .

Ngược lại, 1-5% trẻ em có HbeAg dương tính phát triển xơ gan . Từ 2%đến 5% trẻ em bị viêm gan B mạn tính phát triển ung thư biểu mô tế bàogan trong thời thơ ấu . Tỷ lệ mới mắc ung thư biểu mô tế bào gan ở cácvùng bệnh lưu hành cao giảm đáng kể sau khi thực hiện các chương trìnhtiêm chủng . Trẻ em phát triển ung thư biểu mô tế bào gan có nhiều khảnăng là nam giới (70%), bị xơ gan (80%) và trải qua sự chuyển đổi huyếtthanh sớm, cho thấy viêm hoại tử trong quá trình chuyển đổi huyết thanhthành kháng thể kháng HBe có thể nặng, dẫn đến xơ gan và ung thư biểu môtế bào gan . Nguy cơ lâu dài của cả ung thư biểu mô tế bào gan và xơgan tương quan trực tiếp với sự sao chép virus và nồng độ HBV DNA tronghuyết thanh . Vai trò của genotype virus về nguy cơ phát triển ung thưbiểu mô tế bào gan vẫn đang được xác định: ở trẻ em, 80% ung thư biểu môtế bào gan hiện diện ở bệnh nhân xơ gan genotype B trong khi ở bệnhnhân người lớn bị ung thư biểu mô tế bào gan hầu hết không xơ gan . Ởngười lớn, các genotype C và F làm tăng nguy cơ bị ung thư biểu mô tếbào gan . Hơn nữa, nguy cơ này cao hơn ở những người có tiền sử gia đìnhvề ung thư biểu mô tế bào gan và một vị trí nhạy cảm mới đã được mô tảgần đây ở 1p36.22 . Sự chuyển đổi huyết thanh thành kháng thể kháng HBelàm giảm nguy cơ tổng thể về phát triển ung thư biểu mô tế bào gan saunày trong cuộc đời nhưng tỷ lệ mới mắc hàng năm là 0,2% đã được mô tả ởngười lớn có HbeAg âm tính (1,6% người mang HBsAg không có triệu chứng) .

Ở 5% trẻ em có kháng thể kháng Hbe dương tính, một đột biến ở vùngtrước lõi được chọn, với sự sao chép virus kéo dài, nồng độ ALT bấtthường và viêm gan hoạt động về mặt mô học (viêm gan mạn tính HbeAg âmtính). Trường hợp sau tiến triển chậm ở trẻ em, trong khi bệnh nhânngười lớn có tăng nguy cơ xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan . Đáp ứngmiễn dịch mạnh hơn với sự luân chuyển tế bào bị nhiễm virus nhanh hơncó thể giải thích sự tăng mức độ nặng như vậy và có thể thứ phát do giảmtiết tolerogen HbeAg .

Trong các nghiên cứu dài hạn theo thời gian, người ta thấy rằng 7-14%người mang virus không hoạt động bị mất HBsAg và trở thành có kháng thểkháng HBs (anti-HBs) dương tính. Sự chuyển đổi huyết thanh tự phátthành kháng thể kháng HBs là sự kiện hiếm gặp trong thời thơ ấu (1%/năm ởtrẻ em bị lây nhiễm theo chiều ngang và 0,6%/năm ở trẻ em bị lây nhiễmchu sinh) . Sự làm sạch HBsAg và chuyển đổi huyết thanh thành kháng thểkháng HBs đánh dấu sự giải quyết nhiễm HBV và đi kèm bởi sự cải thiện môhọc của gan. Tiên lượng lâu dài sau sự làm sạch HBsAg trong huyết thanhrất tốt nếu xảy ra trước khi phát triển xơ gan hoặc ung thư biểu mô tếbào gan và không có đồng nhiễm virus . Tuy nhiên, cccDNA vẫn tồn tại vôthời hạn trong tế bào gan và sự sao chép virus ở mức thấp hoặc sự táihoạt virus do điều trị ức chế miễn dịch vẫn có thể gặp.

IV.Ai cần được điều trị và khi nào điều trị

Mặc dù một số hướng dẫn đã được công bố bởi các hội quốc tế lớn vềviệc quản lý bệnh nhân người lớn bị viêm gan B mạn tính, các chiến lượcđiều trị cho trẻ em vẫn đang tiến triển và chủ yếu dựa trên sự đồngthuận của các nhóm chuyên gia (Hình 1) . Việc quyết định bắt đầu mộtliệu pháp phải tính đến sự tiến triển nhẹ của bệnh trong thời thơ ấu đốivới hầu hết các bệnh nhân và khả năng có những biến chứng nặng trongvài trường hợp chưa được xác định rõ và phức tạp do số lượng giới hạncủa các thuốc được ghi nhãn sử dụng cho trẻ em.

Mục tiêu của trị liệu chống HBV ở trẻ em như ở người lớn là để làmgiảm nguy cơ bệnh gan tiến triển, xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan.Điều này có thể đạt được bằng cách ức chế sự sao chép của virus thôngqua sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg lâu bền và nồng độ HBV DNA huyếtthanh không phát hiện được. Giảm nồng độ virus huyết dẫn đến giảm viêmgan và bình thường hóa nồng độ ALT sau đó. Mục tiêu cuối cùng là chuyểnđổi huyết thanh thành kháng thể kháng HBs, vì điều này làm ngừng tiếntriển bệnh và làm giảm nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan, mặc dù nó xảyra ở một thiểu số trẻ được điều trị .

Nên đánh giá lại sự cần thiết điều trị vào mỗi lần thăm khám theo dõiđể điều trị ngay khi có các dấu hiệu sớm về tổn thương gan. Trẻ em bịviêm gan B mạn tính cần được khám thực thể và định lượng ALT,HBeAg/kháng thể kháng Hbe trong huyết thanh và nồng độ alpha-fetoproteinmỗi 6 tháng. Cần theo dõi ALT mỗi 3 tháng vào lúc chẩn đoán (trong 1năm) và nếu tăng dai dẳng, và mỗi 12 tháng ở bệnh nhân HbeAg âm tính cótải lượng virus thấp  (< 2000 IU/ml). Nên đánh giá nồng độ HBV DNAmỗi 12 tháng cùng với công thức máu toàn phần, xét nghiệm đầy đủ chứcnăng gan và siêu âm gan . Cần phải theo dõi suốt đời ngay cả đối vớingười mang virus không hoạt động vì nguy cơ xơ gan (7,8% bệnh nhân là 25năm), ung thư biểu mô tế bào gan (2,2%) và tái hoạt của nhiễm HBV, vớisự chuyển đổi huyết thanh thành HBeAg dương tính (1-4% bệnh nhân) hoặctiến triển đến viêm gan HbeAg âm tính (15-24%) .

 

Hình 1. Ai cần được điều trị và khi nào điều trị: thuật toán để điều trị cho trẻ em và thanh thiếu niên bị viêm gan B mạn tính.

 

VGB_TreEmThanhThieuNien_01

Quyết định điều trị cần dựa trên các thông số sau: nồng độ ALT, HBeAgdương tính, nồng độ HBV DNA, mô học của gan, tiền sử gia đình về xơ ganvà/hoặc ung thư biểu mô tế bào gan, bệnh gan cùng tồn tại và lịch sửđiều trị của bệnh nhân. Nồng độ ALT huyết thanh là chỉ điểm hữu ích nhấtvề tổn thương gan và nên được dùng để xác định những bệnh nhân có thểđược xem xét để điều trị chống virus. Các bằng chứng đã công bố cho thấybệnh nhân có ALT bình thường hoặc tăng nhẹ đáp ứng kém với các phươngpháp điều trị hiện có . Lợi ích của việc điều trị cho trẻ em có ALT bìnhthường chưa được xác định và nguy cơ phát triển đề kháng với thuốcchống virus có thể biến nó thành có hại khi xem xét tương lai của nhữngbệnh nhân này . Vì vậy, không nên điều trị cho trẻ em trong giai đoạndung nạp miễn dịch ngoài các thử nghiệm lâm sàng, cần theo dõi và điềutrị khi nồng độ ALT tăng cho thấy sự hoạt hóa miễn dịch. Ba thử nghiệmlâm sàng lớn nhất về các thuốc chống virus ở trẻ em đã sử dụng các nồngđộ ALT cao hơn 1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) trongphòng xét nghiệm hoặc cao hơn 60 IU/L, tùy theo cái nào thấp hơn, làtiêu chuẩn thu nhận . Không may là giới hạn trên của mức bình thường(ULN) về nồng độ ALT chưa được xác định đối với trẻ em .

Nồng độ ALT huyết thanh phải tăng lên trong ít nhất 6 tháng (12 thángnếu HbeAg âm tính) để tránh điều trị những bệnh nhân đang trải qua sựchuyển đổi huyết thanh HBeAg tự phát. Tăng ALT dai dẳng bắt buộc phảiđánh giá nồng độ HBV DNA huyết thanh. Các trị số HBV DNA cao đòi hỏiphải điều trị, trong khi nồng độ HBV DNA thấp dẫn đến cần loại trừ cácnguyên nhân khác của bệnh gan. Giá trị cắt (cut-off value) đối với HBVDNA chưa được xác định và giá trị tùy ý được sử dụng trong các thửnghiệm lâm sàng và các hướng dẫn. Vì trẻ em có tốc độ sao chép HBV caohơn, trị số 20.000 IU/ml đã được chọn bởi các tác giả khác nhau . Tuynhiên, các trị số thấp hơn có liên quan với bệnh gan tiến triển ở ngườilớn và các hướng dẫn xử trí mới nhất đã xác định 2,000 IU/ml là một giátrị cắt tốt .

Ở bệnh nhân người lớn trên 40 tuổi, việc điều trị có thể bắt đầu chỉkhi phát hiện tải lượng virus cao, vì nó là một yếu tố nguy cơ độc lậpcủa xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan . Không có dữ liệu ở trẻ em đểhỗ trợ cho cách tiếp cận này. Vì vậy, do đáp ứng với các phương phápđiều trị hiện có đối với trẻ em chỉ một phần và giới hạn ở các phân nhómđặc trưng, việc đánh giá mô học về cấp độ viêm và giai đoạn xơ hóa vẫnđược khuyến cáo trước khi điều trị cho trẻ. Đáp ứng với cả interferon(IFN)-alfa và chất tương tự nucleos(t)ide có nhiều khả năng khi có ítnhất viêm hoại tử trung bình hoặc xơ hóa trung bình được tìm thấy ở môhọc của gan . Mặc dù lợi ích của việc điều trị chưa được xác định đốivới trẻ em bị viêm hoặc xơ hóa nhẹ, tiền sử gia đình về ung thư biểu môtế bào gan có thể đòi hỏi phải điều trị ngay cả ở những trẻ em có cácthay đổi nhẹ về mô học vì những trẻ này có  tăng nguy cơ phát triển ungthư biểu mô tế bào gan .

Có các nhóm trẻ em đặc biệt khác có tăng nguy cơ tiến triển bệnhnhanh (xơ gan, viêm thận-tiểu cầu liên quan với HBV, đồng nhiễm HDV, HCVhoặc HIV). Những bệnh nhân này có thể có lợi do việc điều trị ngay cảkhi nồng độ ALT, HBV DNA và mô học của gan không phù hợp với giá trị cắtđược nêu trên. Nên luôn xem xét một phương pháp điều trị chống virus ởngười được ghép gan từ người hiến tặng có kháng thể kháng HBc dương tínhvà để phòng ngừa (hoặc điều trị) nhiễm HBV tái phát ở trẻ em trải quaghép gan . Hơn nữa, điều trị dự phòng nên được sử dụng đối với bệnh nhâncó HBsAg dương tính là người phải nhận được trị liệu ức chế miễn dịchhoặc gây độc tế bào vì nó làm giảm nguy cơ mắc bệnh và tử vong liên quanvới sự tái hoạt của HBV .

Một số nghiên cứu được tiến hành ở người lớn cho thấy đáp ứng tốt hơnvới interferon đối với các genotype A và B của virus so với D và Ctương ứng .Ngược lại, không thấy sự khác biệt đáng kể khi các chất tươngtự nucleoside được sử dụng . Không có nghiên cứu nào đã khảo sát vaitrò của genotype đối với đáp ứng điều trị ở bệnh nhân trẻ em và hiện nayviệc xác định genotype trước khi điều trị không được khuyến cáo .