I. ĐẠI CƯƠNG:

Định nghĩa:

Ung thư gan là một bệnh ác tính của gan do sự tăng sinh ồ ạt tế bào ganhoặc tế bào đường mật gây hoại tử và chèn ép trong gan. Nguyên nhân ungthư gan chưa rõ.

1. Sự thường gặp:

- Tỷ lệ ung thư gan: 5 - 6% tổng số các ung thư.

-Theo Tổ chức y tế thế giới (1988) ung thư gan là 1 trong 8 ung thư phổbiến nhất thế giới, ước chừng mỗi năm có thêm 250.000 ca mới mắc.

- Theo địa lý:

+ Các nước có tần suất thấp, tỷ lệ 1-3/100.000 dân là các nước Bắc Âu Tây Âu, Canada, Mỹ, Úc.

+Các nước có tần suất trung gian tỷ lệ là 10-12/100.000 dân, gấp 5-10lần nơi tần suất thấp. Đó là Nhật Bản và nhiều nước vùng quanh Địa trunghải.

+ Khu vực tần suất cao, như châu Á (Trung Quốc, Đài Loan, Hồng Kông, Indonexia, Philipin, Việt Nam).

Nhiều nước châu Phi nhất là phía nam sa mạc Sahara như Mozambic, Nam Phi... tỷ lệ là 30/100.000 dân (gấp 10 - 30 lần châu Âu).

- Theo thống kê trên phạm vi Hà Nội:

+Phạm Hoàng Anh và cộng sự: ung thư gan (UTG) đứng thứ 3 sau ung thưphổi 36,8%, ung thư dạ dày 25,5%, ung thư gan 20,2% (1993).

+ Bệnhviện Việt Tiệp - Hải Phòng: thống kê năm 1987 - 1991, 310 ca ung thưgan/1539 ca ung thư các loại (30%), đứng thứ hai sau ung thư dạ dày.

- Các tỉnh phía Nam: Nguyễn Văn Sơn (1991) cho biết UTG phổ biến nhất hay gặp tại Trung tâm u bướu thành phố Hồ Chí Minh.

Hầu hết bệnh nhân UTG đến ở giai đoạn muộn, hạn chế nhiều đến kết quả điều trị. Tỷ lệ tử vong gần như 100%.

- Tuổi hay gặp >50 tuổi (Âu Mỹ: 60 tuổi, Nam Phi: 30 tuổi).

2. Nguyên nhân bệnh sinh:

Cho đến nay chưa rõ nguyên nhân của UTG, người ta mới chỉ nói tới các yếu tố nguy cơ (Risk- Factors), đó là:

2.1. Các bệnh gan mạn tính:

Cácbệnh gan mạn tính thường được coi là nền của UTG, trong đó kể đến bệnhxơ gan, viêm gan mạn tính, viêm gan virut... Tùy theo bệnh mà tỷ lệ ungthư hóa nhiều hay ít.

- Xơ gan hoại tử sau viêm gan virut 15- 20% ung thư hóa.

- Xơ gan do dinh dưỡng có 1% ung thư hóa.

-Các nước phương tây xơ gan phần lớn do rượu (ở Pháp 80% xơ gan do rượu)ung thư xảy ra chủ yêu ở các trường hợp xơ gan do rượu.

- TheoVilla, 1991: 90% UTG có xơ gan đi kèm (thời kỳ viêm hoại tử, tái sinhkéo dài của xơ gan là thời kỳ thích hợp cho sự hình thành ung thư - ungthư bắt đầu từ các nốt tân tạo của xơ gan).

Nhiều tác giả cho rằng xơ gan là trạng thái tiền UTG, đặc biệt là các xơ gan có hàm lượng a- fetoprotein (AFP) tăng cao kéo dài.

2.2. Các bệnh viêm gan do virut

-Ở các nước phương Tây, rượu là nguyên nhân cơ bản của xơ gan - UTG thì ởchâu Á, châu Phi viêm gan do virut đặc biệt là virut B là yếu tố nguycơ quan trọng nhất dẫn đến xơ gan và UTG.

- Nhiễm khuẩn mạn tính với virut viêm gan B (hepatitis B virus- HBV) với sự hiện diện của HBsAg (+) trong huyết thanh.

-Người có HBsAg (+) có nguy cơ dễ mắc UTG nguyên phát tăng gấp 223 lầnso với người có HBsAg (-) (theo Beasley - 1981 và Fusan Yehl - 1989).

-Các nghiên cứu ở mức phân tử trên người mang HBV mạn tính (người mangHBsAg kéo dài trên 6 tháng) và súc vật thực nghiệm đã mang Hepadnavirut-một virut giống HBV ở người, người ta tìm thấy phản ứng PRC (Polymerazachain Reation) của HBV tích hợp trong DNA của tế bào ung thư. Sự tíchhợp này đưa đến làm tăng tác dụng của gen điều hòa gen X làm mất tácdụng ức chế của men ức chế ung thư, làm hoạt hóa men C-myc, N-myc cácgen đó làm tế bào tăng sinh không giới hạn.

- Theo Tổ chức y tếthế giới, 1983 thì 80 - 90% bệnh nhân UTG ở châu Á châu Phi có mangHBsAg trongmáu. Ấn Độ 80%, Hồng Kông 80%, Đài Loan 74%.

- ViệtNam: tỷ lệ mang HBsAg trong máu ở bệnh nhân UTG là 72% (Hoàng ThủyNguyên, 1982) và 76% theo Nguyễn Giang, bệnh viện K Hà Nội, 1989; Khoatiêu hóa bệnh viện 108 (1989-1991) tỷ lệ UTG có HBsAg trong máu là 84%;Phan Thị Phi Phi, Đại học y khoa Hà Nội 1993 là 82%)

- Ngày nay,virut C gây viêm gan cũng được coi là một yếu tố nguy cơ của UTG nguyênphát - trước gọi là virut non A non B, phát hiện năm 1989 là virut RNAnhỏ thuộc họ virut Flavivirut (bao gồm Dengue virus, Yellow virus). HCVđược chẩn đoán do tìm thấy kháng thể kháng HCV (anti-HCV).

Theo Simonnetty và cộng sự thì 71% UTG có HCV (+).

2.3. Độc tố Aflatoxin của nấm mốc (AF):

Ởnhững vùng có tỷ lệ mắc UTG cao trên thế giới các nghiên cứu đều chothấy nhiễm HBV và nhiễm độc tố nấm mốc AF là 2 nguy cơ chính hàng đầugây UTG.

Nấm mốc Aflatoxin và Luteoskyrin ở thức ăn ngũ cốc (lạc,ngô...) ăn các nấm mốc của ngũ cốc dễ bị UTG (AF là sản phẩm của 2 chủngnấm mốc là Aspergillus Flavus và Aspergillus Paraciticus có tự nhiên ởkhắp nơi và rất dễ xâm nhiễm vào thực phẩm và thức ăn gia súc. Trong số17 AF đã được cô lập đáng lưu ý là AFB1, AFB2, AFG1 và AFG2 trong đó AFB1 là độc nhất. Aspergillus thường ký sinh ở các loại ngũ cốc giàu chất béo và Protid như ngô, lạc, đậu tương...

Cơchế tác động của AF chưa được xác định rõ ràng, người ta mới chỉ tìmthấy mối liên quan của AF với UTG đi kèm hiện tượng đột biến gen, trongđó nói nhiều tới là gen P53- là hệ thống gen bảo vệ không cần cho sựphát triển tế bào, sự thay đổi của gen không trực tiếp gây ung thư,nhưng sự thay đổi của gen P53 có sự khiếm khuyết của DNA làm kéo dài đờisống các tế bào - các tế bào có nguy cơ chuyển thành ác tính hóa.

Xác định AF trong lương thực thực phẩm bằng cách sắc ký mỏng, sắc ký trên giấy, sắc ký lỏng cao áp.

2.4. Các yếu tố nguy cơ khác.

a. Rượu: là nguyên nhân chủ yếu dẫn đến các bệnh gan mạn tính như xơ gan, viêm gan mạn...

Tác giả Nhật, 1993: sự phát triển các bệnh gan liên quan chặt chẽ với mức độ nghiện rượu và thời gian nghiện rượu.

Sựác tính hóa ở các bệnh nhân xơ gan rượu này tăng rõ rệt. Tỷ lệ ung thưhóa ở xơ gan rượu sau 5 năm: 19,4%, 10 năm: 44,3%, 15 năm là 58,2%.

b. Yếu di truyền: người ta nói nhiều tới vai trò hocmon giới tính vì tỷ lệ nam giới mắcUTG cao trội hơn hẳn phụ nữ. Mức testosterol cao cũng liên quan tới giatăng UTG.

c. Độc chất dioxin: chất độc màu da cam cóchứa tạp chất Dioxin, với một liều nhỏ Dioxin (một vài microgam) đã cóthể làm hỗn loạn hệ thống gen của gan tác dụng giống và mạnh hơn cácchất gây ung thư khác như Benzopyren và Dimetylamin.

d. Các yếu tố nguy cơ khác

- Chế độ ăn mất cân đối, thiếu đạm kéo dài.

- Nhiễm sắt huyết thanh (Hemochromatose).

- Dùng thuốc tránh thai kéo dài.

- Giống người.

Bệnh sinh: vì chưa rõ nguyên nhân nên bệnh sinh cũng chỉ là giả thuyết:

-Sự tăng sinh bất thường, ồ ạt của tế bào gan gây chèn ép xâm lấn xungquanh gây hoại tử một vùng lớn gan, tế bào ác tính của gan di căn sớmtheo đường máu, bạch mạch tới các cơ quan tim, phổi, dạ dày...

-Sự tăng sinh mạnh mẽ của tế bào gan ác tính cần nhiều nguyên liệu chonó. Chất dinh dưỡng tập trung hầu hết cho sự phát triển của tế bào ganác tính nên gây suy kiệt cơ thể nhanh chóng.

- Tế bào ung thư sinhra nhiều men Hyaluronidaza, men này phá hủy tổ chức lân cận tạo thànhhuyết khối di chuyển đi xa gây tắc phổi, não, chi...

3. Đáp ứng miễn dịch trong ung thư gan

Để giải thích vì sao tế bào gan ung thư thoát khỏi sự phá hủy và kiểm soát của cơ chế miễn dịch, giả thuyết cho rằng:

-Kháng nguyên của tế bào gan ung thư quá ít nên cơ thể không thể nhậnbiết được, chúng có thể không có hoặc có rất ít kháng nguyên lạ nênkhông kích thích được hệ thống miễn dịch sinh kháng thể chống lại tế bàoung thư, do đó tế bào ung thư thoát khỏi tính đáp ứng miễn dịch.

-Hoặc cơ thể đáp ứng miễn dịch nhưng quá ít và yếu so với sự phát triểnquá nhanh của tế bào UTG làm cho tế bào UTG thoát khỏi đáp ứng miễn dịch(tức sự kiểm soát của kháng thể).

4. Phân loại ung thư gan:

a. Theo tổ chức học

- Ung thư biểu mô.

- Ung thư ống mật trong gan.

- Ung thư gan thể phối hợp.

b. Theo lâm sàng

- Thể gan to, nhân cứng (hay gặp ở châu Âu, Việt Nam ít gặp).

- Thể gan to, đau, sốt, dễ nhầm với áp xe gan.

- Thể gan to, vàng da (vàng da tăng dần vào giai đoạn cuối).

- Thể gan to trên mặt có u cục to nhỏ không đều cứng như đá (hay gặp).

- Thể có sốt cao 39-400 tiến triển nhanh, tử vong sớm.

- Thể có cổ chướng mức độ vừa, dịch màu hồng.

- Thể khác: ung thư mặt trên, dưới gan.

5. Giải phẫu bệnh lý

Đại thể:gan có kích thước to (90%), một số có kích thước bình thường hoặc nhỏ(l0%). Các ổ ung thư thường vàng nhạt hoặc trắng xám, xanh nổi cao trênmặt gan mật độ rắn.

Xung quanh tổ chức ung thư có nhiều mạch máutập trung giãn to, chủ yếu do máu của động mạch gan. Ngoài các ổ UTG, ởnhu mô còn thấy tổn thương của xơ gan. Di căn của UTG thường gặp ở cáccơ quan lân cận (cuống gan, phúc mạc) hoặc xa hơn (phổi, xương, dạ dày,tụy...).

Vi thể:

+ Ung thư biểu mô gan (Carcinom tếbào nhu mô gan hoặc Hepatoma) là phổ biến nhất (80% trường hợp), các tếbào ung thư rất biệt hóa, ít biệt hóa trung gian hoặc hợp thành từng đámhoặc từng bè.

+ Ung thư biểu mô ống mật (Cholangioma Malignant) phát sinh từ những tế bào ống mật trong gan có hình xếp thành tuyến (l0%).

+ Ung thư hỗn hợp biểu mô gan và ống mật (6%).

+ Ung thư trung mô gan: rất hiếm gặp, gồm các u Sarcoma mạch máu...

6. Tế bào học của ung thư gan nguyên phát:

Tếbào thường có kích thước to nhỏ khác nhau đứng riêng lẻ thành từng đámhoặc từng bè gợi lại cấu trúc bè gan, có thể xuất hiện các giọt mậttrong tế bào (trên tiêu bản nhuộm Giêmsa những giọt mật này nằm trongnguyên sinh chất tế bào bắt màu lục xanh mà không một tế bào nào kháctrong cơ thể có đặc điểm này).

Nhân tế bào càng lớn có thể là nhân quái nhân chia, nhiều hạt nhân.

7. Mô bệnh học:

a. U gan thể bè: tế bào ung thư thường tạo nên tế bào gan với một hoặc nhiều hàng tế bàotách ra bởi các xoang mạch rỗng nhưng do mất cực tính nên các bè sắpxếp theo nhiều hướng khác nhau.

b. U gan thể ống tuyến: loại này có khi nhầm với ung thư biểu mô đường mật, vì các tế bào nàycũng có hình trụ hoặc vuông sắp xếp tạo thành hình ống méo mó rộng hẹpkhác nhau với một hoặc nhiều hàng tế bào.

c. Ung thư gan thể đảo: các tế bào ung thư tạo thành những đám nhỏ tách biệt nhau bởi những xoang huyết quản giãn rộng.

d. Ung thư thể nhú: các tế bào ung thư bám quanh một trục liên kết tạo thành dạng nhú, phầnđáy nhú có một số hàng tế bào, phần trên chỉ có một hàng tế bào.

e. Ung thư gan thể không điển hình: rất khó chẩn đoán, do các tế bào ít dính vào nhau, đứng riêng lẻ và có thể có nhiều hình thái.

II. TRIỆU CHỨNG HỌC

1. Giai đoạn khởi phát:

Một vài triệu chứng gợi ý:

- Rối loạn tiêu hóa nhẹ: ăn ít, chậm tiêu hoặc ăn nhiều mà không béo lại gầy đi.

- Tức nặng hoặc hơi đau hạ sườn phải, đây là triệu chứng sớm, nhưng ít được chú ý tới.

- Gầy sút cân, mệt mỏi không rõ nguyên nhân.

- Tình cờ sờ thấy khối u vùng HSP, toàn trạng vẫn bình thường, vì có khối u nên đi khám bệnh.

2. Giai đoạn toàn phát:

a. Triệu chứng cơ năng.

- Rối loạn tiêu hóa: bụng bắt đầu chướng to lên, sau ăn thấy tức bụng, đầy hơi, đôi khi buồn nôn và nôn.

- Mệt mỏi tăng nhiều, không lao động được, gầy sút cân nhanh (5 - 6kg/1 tháng).

- Đau tức vùng HSP, có khi đau dữ dội như cơn đau quặn gan nhưng thường xuyên liên tục hơn.

b. Triệu chứng thực thể.

-Gan to (toàn bộ hoặc một phần) sờ thấy dưới HSP 2 - 3 cm hoặc 7 - 9 cm,thậm chí to choán gần hết ổ bụng. Trên mặt gan có những u cục cứng mộthoặc nhiều cục to nhỏ không đều. Nếu u to >3 cm thì khi nghe có thểthấy T4 (ít gặp), nhưng nếu có T4 thì có ý nghĩachẩn đoán là ổ UTG. Gan to, cứng như đá. Bờ tù hoặc ghồ ghề ấn vào đautức nhẹ hoặc không đau còn di động theo cơ hoành, nhưng hạn chế.

- Lách: không sờ thấy hoặc đôi khi sờ thấy dưới bờ sườn trái 2 - 3 cm hơi chắc (gặp ở UTG trên nền xơ).

- Có thể có tuần hoàn bàng hệ, cổ trướng giai đoạn cuối.

- Toàn thân gày, cơ bắp teo nhỏ, suy kiệt.

- Da vàng rơm, xanh bủng, màu “vàng bẩn” của ung thư.

- Có thể sốt cao, sốt dao động, sốt kéo dài (nhầm với apxe gan).

- Có thể phù, xuất huyết, sao mạch, bàn tay son, da khô, lông tóc rụng (biểu hiện suy gan).

- Có khi đau bụng như viêm phúc mạc cấp.

c. Triệu chứng xét nghiệm:

Trường hợp điển hình (hoặc đến muộn) thì lâm sàng đã hướng nhiều tới UTG khi nghi ngờ cần làm xét nghiệm.

- Xquang: bóng gan to, vòm hoành phải lên cao di động cơ hoành kém, có thể chụp cắt lớp để phát hiện u ở sâu.

- Chụp động mạch chọn lọc: tìm khu vực tăng tưới máu hoặc hình ảnh biến dạng của thân tĩnh mạch lớn trong gan.

- Chụp gan với đồng vị phóng xạ: thấy các “nhân nóng” nơi tập trung nhiều xạ khi ổ ung thư chưa hoại tử là hình ảnh của ổ UTG.

- Siêu âm gan: có thể thấy hình ảnh:

+ Tăng âm (Hyperechoic khối âm đặc trên siêu âm có màu trắng sáng, có bờ ranh giới rõ so với nhu mô xung quanh.

+ Giảm âm (Hypoechoic) khối ít âm hay âm thưa trên siêu âm có màu đen tối, có bờ viền hoặc không có bờ viền, gianh giới rõ.

+ Đẳng âm có bờ giảm âm (Isoechoic) khối âm giống như xung quanh nhưng được phân biệt bởi một bờ giảm âm xung quanh.

+ Hỗn hợp (mixed) khối u vừa đặc vừa thưa, âm xen kẽ nhau.

- Soi ổ bụng: thấy trên mặt gan có u cục to nhỏ màu trắng ngà, xung quanh khối u mạch máu nổi rõ (tăng tưới máu). Trên mặt gan có u cục sần sùi như hoa suplơ, chùm nho, dễ chảy máu.

- Các xét nghiệm hóa sinh:

Địnhlượng a Fetoprotein (AFP) theo phương pháp Ouchterlony- AFP là khángnguyên bào thai xuất hiện nhiều khi UTG nguyên phát. Người bình thườngAFP <5 ng/ml. Trong UTG nguyên phát AFP >100-500ng/ml.

Xétnghiệm AFP làm theo phương pháp Elisa (Ezyme linked Immuno SorbentAssay) Kit Bohringer (Tây Đức) tại lab Đại học Y khoa Hà Nội, chia 4 mứcđộ: Theo Dominique Franco (1984)

- Bình thường AFP £ 20 ng/ml

- Tăng nhẹ > 20 ng - < 120 ng/ml

- Tăng vừa > 120 ng - < 500 ng/ml

- Tăng mạnh > 500 ng/ml

+ Arginase: (Gt: 120UI, K gan, Arginaza<30UI

- Bình thường: £ 20 ng/ml

- Tăng nhẹ: 21 - 100 ng/ml

- Tăng vừa: 101 - 500 ng/ml

- Tăng rất cao: > 1000 ng/ml