Ung thư tuyến giáp (the thyroid gland carcinoma) là một ung thư ít gặp, chỉ chiếm <1% các ung thư nói chung nhưng lại là ung thư phổ biến nhất trong số các ung thư của hệ thống nội tiết. Các ung thư tuyến giáp loại biệt hóa (differentiated) như ung thư tuyến giáp thể nhú (papillary), thể nang (follicular), … là loại phổ biến và tỷ lệ chữa khỏi cao. Trong ung thư tuyến giáp thể nhú, chỉ có 0,37% có di căn xa và cũng chỉ có 0,34% tử vong (Grant CS và cs 2015). Các ung thư tuyến giáp kém biệt hóa (poorly differentiated) như ung thư tuyến giáp thể tủy (medullary), thể không biệt hóa (anaplastic), … là loại ung thư ít gặp hơn nhưng có khả năng xâm lấn, di căn sớm và có tiên lượng kém hơn. Tuyến giáp đôi khi có thể là vị trí của các ung thư tiên phát khác như của các sarcoma, lymphoma, ung thư biểu mô và u quái (teratoma) hoặc là vị trí di căn từ các ung thư tiên phát của các cơ quan khác, đặc biệt là di căn của ung thư phổi, ung thư vú và thận.
     Thyroglobulin (Tg) chỉ được tổng hợp bởi các tế bào nang tuyến giáp (thyroid follicular cells) và được giải phóng vào huyết thanh cùng với các hormone tuyến giáp nên có thể là một dấu ấn khối u đặc hiệu cho ung thư tuyến giáp loại biệt hóa như ung thư tuyến giáp thể nhú, thể nang và ung thư tuyến giáp tế bào Hürthle - một biến thể (variant) của ung thư tuyến giáp thể nang, chiểm 5% trong số các ung thư tế bào tuyến giáp loại biệt hóa (Ristevska N và cs 2015).

(a)                                    (b)                                      (c)

Mô bệnh học ung thư tuyến giáp biệt hóa: (a) thể nhú, (b) thể nang, (c) biến thể tế bào Hürthle


     1. Sinh học của thyroglobulin
    Thyroglobulin là một glycoprotein lớn, có khối lượng phân tử khoảng 660 kDa, cấu trúc phân tử gồm 2 chuỗi polypeptide, được liên kết với nhau bằng cầu nối disulfide (-S-S-). Tg được tổng hợp bởi các tế bào nang tuyến giáp một cách bình thường và bài tiết vào trong khoang của các nang tuyến giáp, một phần nhỏ vào máu tuần hoàn ở người bình thường. Tg chứa tới 130 gốc tyrosine (Tyr), các acid amin thơm này có khả năng gắn 1 phân tử Iode để tạo thành monoiodothyronine (MIT) và gắn 2 phân tử Iode để tạo thành diiodothyronine (DIT) nhờ sự xúc tác của enzyme thyroid peroxidase (TPO). Sau đó MIT hoặc DIT và DIT lại kết hợp với nhau trên nền của phân tử Tg để tạo thành triiodothyronine (T3) và Thyroxine (T4), cũng nhờ sự xúc tác của enzyme thyroid peroxidase (TPO).


     Chất kích thích sinh lý quan trọng nhất để tổng hợp và giải phóng thyroglobulin là hormone kích tuyến giáp TSH (thyroid stimulating hormone) của thùy trước tuyến yên. Thời gian bán hủy (half-life) của Tg trong huyết tương là khoảng 2-4 ngày.
     Vì Tg chỉ được các tế bào nang tuyến giáp tổng hợp nên trong các ung thư tuyến giáp ung thư thể biệt hóa có nguồn gốc từ các tế bào nang tuyến giáp như các ung thư thể nhú, thể nang và tế bào Hürthle, mức độ Tg huyết thanh thường tăng (Ristevska N và cs 2015).


       2. Sử dụng
     Tg được sử dụng như một dấu ấn khối u để đánh giá hiệu quả điều trị ung thư tuyến giáp và theo dõi tái phát của các ung thư tuyến giáp thể biệt hóa. Không phải tất cả các loại ung thư tuyến giáp đều sản xuất Tg, hai loại ung thư tuyến giáp phổ biến nhất là ung thư tuyến giáp thể nhú và ung thư tuyến giáp thể nang (trong đó có ung thư tế bào Hürthle), thường tăng sản xuất Tg, dẫn đến tăng mức độ Tg trong máu.
     Xét nghiệm Tg cần được sử dụng cùng với xét nghiệm TSH trước khi điều trị ung thư tuyến giáp để xác định xem liệu ung thư tuyến giáp có đang sản xuất Tg hay không. Nếu có, cần xét nghiệm Tg định kỳ theo thời gian sau khi điều trị để theo dõi ung thư tái phát.
     Xét nghiệm Tg cũng được chỉ định để giúp xác định nguyên nhân của cường giáp và theo dõi hiệu quả của việc điều trị các bệnh như bệnh Basedow (Grave’s).
    Xét nghiệm Tg còn có thể được sử dụng để chẩn đoán phân biệt giữa viêm tuyến giáp bán cấp (subacute thyroiditis) với nhiễm độc giáp do thuốc và để xác định nguyên nhân suy giáp bẩm sinh ở trẻ em.


       3. Chỉ định
      Xét nghiệm Tg thường được chỉ định trước phẫu thuật và định kỳ theo thời gian sau phẫu thuật tuyến giáp để đánh giá hiệu quả điều trị, giúp xác định xem phẫu thuật đã loại bỏ hết mô ung thư chưa hay vẫn còn sót mô ung thư.
       Xét nghiệm Tg cũng thường được chỉ định để theo dõi ung thư tái phát (Tg tăng dần lên). Tg thường được chỉ định cùng với kháng thể kháng Tg (Anti-thyroglobulin antibodies: Anti-Tg hay TgAb). Trong trường hợp bệnh nhân ung thư tuyến giáp loại biệt hóa diễn biến dai dẳng và mức độ Tg thấp, có Anti-Tg (+) tính, sau phẫu thuật, mức độ Tg khi tái phát rất thấp, cần kích thích Tg bằng TSH người tái tổ hợp (recombinant human TSH: rhTSH) mới có thể phát hiện sự tái phát của ung thư (Pellegriti G và cs 2003).
      Ở những bệnh nhân không ung thư tuyến giáp, xét nghiệm thyroglobulin có thể được chỉ định khi một người có các triệu chứng cường giáp, phì đại tuyến giáp hoặc khi nghi ngờ bệnh nhân bị rối loạn tuyến giáp như bệnh Basedow hoặc viêm tuyến giáp (thyroiditis).
      Xét nghiệm Tg được còn chỉ định cùng với kháng thể Anti-Tg, Anti-TPO (anti-thyroid peroxidase) ở bệnh nhân có các triệu chứng suy giáp để tìm hiểu nguyên nhân suy giáp có phải do các tự kháng thể kháng tuyến giáp (anti-thyroid autoantibodies) hay không.
       Xét nghiệm Tg cũng còn được chỉ định theo thời gian để đánh giá hiệu quả điều trị ở bệnh nhân bị bệnh Basedow đang được điều trị bằng thuốc kháng giáp trạng.


      4. Giá trị bình thường
     Giá trị Tg ở người bình thường là 0,2-50 ng/mL, có thể thay đổi chút ít phụ thuộc vào phương pháp định lượng và giới hạn tham chiếu của từng phòng xét nghiệm. Khoảng 8% người bình thường có mức độ Tg thấp <10 ng/mL. Ở trẻ sơ sinh, mức độ Tg có thể ở mức cao 36-38 ng/mL trong 48 giờ sau khi sinh. Bình thường Anti-Tg <4 IU/mL ở tất cả các lứa tuổi.


      5. Ý nghĩa lâm sàng
      Ở những người có chức năng tuyến giáp bình thường, một lượng nhỏ của Tg được sản xuất để duy trì chức năng tổng hợp các hormon tuyến giáp như T3 và T4 một cách bình thường. Tg chỉ được sử dụng như một dấu ấn ung thư để theo dõi hiệu quả điều trị và phát hiện tái phát ung thư tuyến giáp biệt hóa như thể nhú, thể nang (trong đó có ung thư tế bào Hürthle) nếu mức độ Tg tăng rõ rệt trước điều trị.
      5.1. Mức độ Tg có thể tăng trong một số tình trạng bệnh lý sau:

     - Mức độ Tg tăng trong các ung thư tuyến giáp thể biệt hóa chưa điều trị hoặc đã di căn như ung thư tuyến giáp thể nhú và thể nang (trong đó có ung thư các tế bào Hürthle); không tăng trong ung thư tuyến giáp thể tủy, thể không biệt hóa (anaplastic) hoặc các thể hiếm khác. Việc đo Tg thường được sử dụng trước và định kỳ theo thời gian sau phẫu thuật tuyến giáp hoặc hóa trị liệu bằng iod phóng xạ 131I (radioactive iodine therapy) ≥3 tuần để đánh giá hiệu quả điều trị, nếu đã loại bỏ hết mô ung thư Tg sớm giảm về gần mức zero và duy trì ở mức độ bình thường) hay vẫn còn sót mô ung thư (Tg vẫn còn tăng ở mức vừa phải) (Lee JI và cs, 2013 [3]). Độ nhạy của Tg sau phẫu thuật cắt bỏ u tuyến giáp cao nhất khi khối u tương đối nhỏ (đường kính ≤2 cm) và có mức độ Tg trước phẫu thuật cao. Nếu mức độ Tg trước phẫu thuật nằm trong giới hạn bình thường thì không thể sử dụng Tg để đánh giá sự thay đổi Tg sau phẫu thuật có phải do khối u đã được cắt bỏ hay không.

      - Mức độ Tg thường tăng dần sau phẫu thuật hoặc hóa trị liệu khi ung thư tuyến giáp tái phát. Sau phẫu thuật cắt bỏ khối u tuyến giáp, khoảng 10% bệnh nhân sẽ tái phát trong 10 năm đầu tiên và khoảng 5% trong những năm tiếp theo.

       - Mức độ Tg có thể tăng dần sau điều trị ban đầu khi ung thư tuyến giáp di căn.

      - Mức độ Tg huyết thanh cũng có thể tăng trong một số bệnh lành tính như: bướu cổ đa nhân địa phương (endemic and multinodular goiter), Basedow, suy giảm TBG bẩm sinh, u hạch lành tính (benign adenomas), viêm tuyến giáp cấp, viêm tuyến giáp bán cấp (subacute thyroiditis), u tuyến giáp lành tính, ...

      5.2. Mức độ Tg có thể giảm trong một số tình trạng bệnh lý sau:

     - Nhiễm độc tuyến giáp nhân tạo (thyrotoxicosis factitia).

     - Suy giáp do bướu cổ (goitrous hypothyroidism) ở trẻ em.

     6. Một số điều cần chú ý:

     Xét nghiệm Tg huyết tương không thể dùng để xét nghiệm sàng lọc cho cộng đồng dân cư không triệu chứng nói chung bởi vì tỷ lệ ung thư tuyến giáp rất thấp (ở Việt Nam ung thư tuyến giáp chỉ chiếm 1,3/ 100.000 đối với nam và 2,7/ 100.000 đối với nữ) và cũng vì Tg cũng còn tăng trong một số bệnh tuyến giáp lành tính khác.
     Việc tăng mức độ Tg huyết tương không cho phép chuẩn đoán xác định ung thư tuyến giáp. Ung thư phải được chẩn đoán xác định bằng sinh thiết tuyến giáp với kim nhỏ (fine needle aspirate: FNA) và kiểm tra tế bào mô bệnh học dưới kính hiển vi. Gần đây, người ta cho rằng định lượng Tg từ mô tuyến giáp lấy từ mô từ hút kim nhỏ làm tăng khả năng phát hiện di căn vùng cổ của ung thư thể nhú (Holmes BJ và cs 2014).
      Hệ thống miễn dịch của cơ thể ở 15-20% số bệnh nhân ung thư tuyến giáp có khả năng sản xuất các tự kháng thể kháng Tg (thyroglobulin autoantibodies), các Anti-Tg này không có hại nhưng khi kết hợp với Tg sẽ làm sai lạc các giá trị thật của Tg. Vì vậy, để đánh giá chính xác giá trị của Tg, xét nghiệm anti-Tg cần phải được chỉ định cùng với Tg. Ở người có Anti-Tg (+) tính, mức độ Tg thường rất nhỏ nên việc đánh giá Tg nhờ kích thích Tg bằng rhTSH để phát hiện khối u tái phát là rất cần thiết.

       Nghiệm pháp kích thích tổng hợp Tg bằng rhTSH có thể được thực hiện như sau:

     - Ngày 1: lấy máu xác định Tg, Anti-Tg, TSH và FT4 (lần 1), tiêm tĩnh mạch 0,9 mg rhTSH (lần 1).

    - Ngày 2: tiêm tĩnh mạch 0,9 mg rhTSH (mũi tiêm rhTSH thứ 2).

    - Ngày 3: lấy máu xét nghiệm Tg, Anti-Tg, TSH và FT4 (lần 2).

    - Ngày 5: là 72 giờ sau mũi tiêm rhTSH thứ 2, lấy máu xét nghiệm Tg, Anti-Tg, TSH và FT4 (lần 3)

      Kết quả nghiệm pháp kích Tg bằng rhTSH có thể được biện luận như sau:

     - Mức độ Tg 0,1 - 2,0 ng/mL ở 72 giờ sau kích thích bằng rhTSH được xem là một yếu tố nguy cơ đối với sự tái phát của khối u.

     - Mức độ Tg 2,1 – 9,9 ng/mL được xem là một yếu tố nguy cơ tăng đối với sự tái phát của khối u.

     - Mức độ Tg ≥10 ng/mL được xem là một yếu tố nguy cơ có ý nghĩa (>25%) đối với sự tái phát của khối u (Pellegriti G và cs 2003, Lee JI 2013).

Kết luận

      1. Thyroglobulin (Tg) chỉ được tổng hợp bởi các tế bào nang tuyến giáp nên là một dấu ấn khối u đặc hiệu cho các ung thư tuyến giáp biệt hóa như ung thư thể nhú, thể nang và tế bào Hürthle.

     2. Xét nghiệm Tg thường được chỉ định trước phẫu thuật và định kỳ sau phẫu thuật hoặc xạ trị tuyến giáp để đánh giá hiệu quả điều trị và phát hiện tái phát hoặc di căn của khối u.

   3. Mức độ Tg thường tăng trong ung thư tuyến giáp thể nhú, thể nang và tế bào Hürthle, nếu phẫu thuật hoặc hóa trị hiệu quả, mức độ Tg sẽ nhanh chóng giảm sau 3 tuần lễ; nếu khối u tái phát hoặc di căn, Tg lại tăng lên. Ở người có Anti-Tg, nghiệm pháp kích thích Tg bằng rhTSH cần được thực hiện.

   4. Tg cũng còn được sử dụng để theo dõi một số bệnh tuyến giáp lành tính như bướu cổ đa nhân địa phương, Basedow, suy giảm TBG bẩm sinh, u hạch lành tính, viêm tuyến giáp cấp tinh, ...

 PGS TS Nguyễn Nghiêm Luật