1. Một số liên quan giữa cấu trúc hóa học và đặc tính của carbapenem

  • Carbapenem khác biệt so với penicillin ở chỗ: nguyên tử C thay thế cho nguyên tử S ở vị trí số 1 và một liên kết đôi giữa C2-C3 trong vòng 5 nguyên tử.
  • Phổ kháng khuẩn rộng của carbapenem liên quan đến khả năng đề kháng nội tại với hầu hết các beta-lactamase. Nhóm thế trans-α-1-hydroxyethyl tại vị trí số 6 giúp carbapenem ổn định với các beta-lactamase, bao gồm beta-lactamase phổ rộng (extended spectrum beta-lactamase – ESBL) và AmpC beta-lactamse.
  • Imipenem bị phân hủy nhanh bởi enzyme dehydropeptidase (DHP-1) tại ống thận tạo thành hợp chất gây độc cho thận. Do vậy, imipenem cần dùng đồng thời với cilastatin (một chất ức chế enzyme DHP-1) để giảm sự bất hoạt imipenem và ngăn tạo chất gây độc cho thận. Meropenem, ertapenem và doripenem ổn định với enzyme DHP-1 bởi vì sự có mặt của nhóm thế 1-β methyl trên nhân carbapenem.
  • Meropenem có tác dụng tốt hơn trên vi khuẩn gram âm (bao gồm Pseudomonas aeruginosa) so với imipenem có thể do nhóm thế pyrrolidinyl tại vị trí số 2 trên phân tử meropenem.
  • Nhóm thế benzoic acid làm tăng khối lượng phân tử và tính thân lipid của ertapenem; nhóm chức carboxylic acid bị ion hóa tại pH sinh lý dẫn đến ertapenem có điện tích âm. Do vậy, ertapenem có khả năng gắn kết cao với protein huyết tương và có thời gian bán hủy kéo dài. Đồng thời, khối lượng phân tử lớn và mang điện tích âm có thể làm cho ertapenem thấm qua vách tế bào vi khuẩn Gram âm chậm hơn so với meropenem, điều này có thể giải thích cho phổ kháng khuẩn giới hạn của ertapenem.
  • Nhóm sulfamoylaminoethyl-pyrrolidinylthio tại ví trị số 2 làm tăng hoạt tính trên trực khuẩn Gram âm của doripenem.

     2. Cơ chế hoạt động

     Carbapenem là nhóm kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn thông qua liên kết với các protein gắn penicillin (penicillin-binding protein – PBPs), từ đó ức chế enzyme transpeptidase xúc tác cho quá trình tạo thành liên kết chéo giữa các chuỗi peptide gắn trên khung peptidoglycan, dẫn đến ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn.

     3. Phổ kháng khuẩn

     Các carbapenem (imipenem, meropenem, doripenem) có phổ kháng khuẩn rộng nhất trong kháng sinh nhóm beta-lactam, có tác dụng trên vi khuẩn Gram dương, Gram âm và vi khuẩn kị khí. Carbapenem không các tác dụng trên Enterococcus faecium, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) và Stenotrophomonas maltophilia.

     Imipenem có hoạt tính trên vi khuẩn Gram dương mạnh hơn meropenem và ngược lại, meropenem có hoạt tính trên vi khuẩn Gram âm mạnh hơn imipenem. Phổ kháng khuẩn của doripenem tương tự imipenem và meropenem nhưng hoạt tính trên Pseudomonas aeruginosa mạnh hơn.

     So với các carbapenem khác, ertapenem có phổ kháng khuẩn hẹp hơn bởi vì ertapenem không có hoạt tính trên Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter spp.

     Các carbapenem đặc biệt ổn định với nhiều enzyme beta-lactamase bao gồm AmpC beta-lactamase và ESBL. Do vậy chúng có tác dụng tốt trên nhiều vi khuẩn, bao gồm các vi khuẩn Gram âm đề kháng với cephalosporin.

     4. Vai trò trên lâm sàng

     Imipenem và meropenem là 2 kháng sinh được nghiên cứu đầy đủ nhất trong nhóm, chúng chủ yếu được sử dụng trong nhiễm khuẩn mức độ trung bình đến nặng trong nhiễm khuẩn bệnh viện và nhiễm đồng thời nhiều loại vi khuẩn. Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh hiệu quả của imipenem và meropenem trong điều trị các nhiễm khuẩn trung bình đến nặng, bao gồm nhiễm khuẩn ổ bụng, viêm phổi mắc phải tại bệnh viện, nhiễm khuẩn huyết, chứng giảm bạch cầu có sốt. Meropenem được chỉ định trong viêm màng não nhưng imipenem chống chỉ định bởi vì nguy cơ gây co giật.

     Ertapenem có hoạt tính giới hạn trên Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter spp, là các vi khuẩn thường liên quan đến nhiễm khuẩn bệnh viện. Do vậy, ertapenem không được chỉ định trong điều trị các nhiễm khuẩn bệnh viện. Ertapenem có thể được chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn mắc phải tại cộng đồng mức độ nhẹ đến trung bình và trên các bệnh nhân ngoại trú sử dụng liệu pháp kháng sinh đường tiêm (outpatient intravenous antibacterial therapy – OPAT) vì có thể sử dụng chế độ liều 1 lần/ngày.

     Doripenem là kháng sinh carbepenem mới nhất được FDA chấp thuận năm 2007. Doripenem được chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng biến chứng và nhiễm khuẩn đường tiết niệu biến chứng, bao gồm viêm thận – bể thận.

     5. Các đặc điểm dược động học và dược lực học quan trọng trên lâm sàng

     a. Dược động học

     Tất cả các carbapnem đều hấp thu kém qua đường uống và do vậy chỉ sử dụng bằng đường tiêm.

     Tỷ lệ gắn protein huyết tương thấp: 20% (imipenem), meropenem (2%), doripenem (9%). Ngoại trừ ertapenem, tỷ lệ gắn protein huyết tương là 85 – 95%. Do vậy, ertapenem có thời gian bán thải dài hơn các carbapenem khác.

     Thời gian bán thải của imipenem, meropenem và doripenem khoảng 1 giờ. Ngoại trừ ertapenem có thời gian bán thải khoảng 4 giờ. Do vậy, ertapenem có thể được dùng với liều 1 lần/ngày, còn các carbapenem khác cần dùng ít nhất 3 lần/ngày.

     Các carbapenem đều có thể tích phân bố lớn và thấm tốt vào các mô và cơ quan bị nhiễm khuẩn. Imipenem và meropenem có thể thấm vào dịch não tủy ở bệnh nhân viêm màng não.

     70% imipenem/cilastatin, meropenem và doripenem được thải trừ qua thận dưới dạng chưa chuyển hóa trong khi ertapenem là 40%. Do vậy, khi sử dụng carbapenem trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận, cần điều chỉnh liều và/hoặc khoảng cách đưa liều. Ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối trải qua lọc máu nhân tạo, imipenem, cilastatin và meropenem bị thải trừ đáng kể qua màng lọc nhưng chỉ một lượng nhỏ imipenem bị thải trừ trong thẩm phân phúc mạc (3-5%).

     b. Dược động học/Dược lực học

     Carbapenem là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian, do vậy hoạt tính diệt khuẩn của carbapenem phụ thuộc vào khoảng thời gian mà nồng độ thuốc trong máu lớn hơn nồng độ ức chế vi khuẩn tối thiểu (T>MIC), điều này thường được đánh giá bằng khoảng thời gian so với khoảng cách đưa liều mà nồng độ thuốc trong máu lớn hơn MIC (%T>MIC).

     Nhìn chung, để có tác dụng kìm khuẩn, các carbapenem yêu cầu %T>MIC khoảng 20% so với 30% đối với các penicillin và 40% đối với các cephalosporin. Để có tác dụng diệt khuẩn, các carbapenem yêu cầu %T>MIC khoảng 40% (3.2 giờ trong mỗi khoảng đưa liều 8 giờ nồng độ thuốc trong máu lớn hơn MIC) so với 50% đối với các penicillin và 60-70% đối với các cephalosporin. Như vậy carbapenem yêu cầu %T>MIC ngắn hơn các kháng sinh beta-lactam khác, điều này có thể do carbapenem có tác dụng hậu kháng sinh kéo dài hoặc có ái lực cao hơn với các PBP so với các beta-lactam khác.

     Hoạt tính diệt khuẩn của carbapenem còn được chứng minh khi nồng độ kháng sinh được duy trì ở mức gấp 4-5 lần MIC. Ở nồng độ cao hơn, lợi ích tăng lên không đáng kể. Căn cứ vào các dữ liệu này, một số chiến lược được đưa ra để tối ưu hóa chỉ số T>MIC bao gồm, tăng liều dùng, tăng tần suất đưa thuốc và kéo dài thời gian truyền thuốc. Tăng liều kháng sinh beta-lactam được chứng minh không có hiệu quả bởi vì chỉ tăng T>MIC khoảng 1-2 giờ. Tăng tần suất đưa thuốc không thể thực hiện vì sự phức tạp trong pha chế và truyền thuốc. Gần đây, kéo dài thời gian truyền thuốc đã được chứng minh là một cách hiệu quả và thực tế nhất để tối ưu hóa T>MIC.

     6. Tính ổn định trong dung dịch của các carbapenem

     Bởi vì hiệu lực của kháng sinh carbapenem liên quan trực tiếp đến %T>MIC, do vậy kéo dài thời gian truyền thuốc có thể cải thiện hiệu quả diệt khuẩn mà không yêu cầu tăng liều. Tuy nhiên, sự ổn định tối thiểu của một thuốc ở dạng dung dịch là một yếu tố quan trọng trong xác định khoảng thời gian truyền thuốc, một thuốc cần phải ổn định từ khi thuốc được pha chế cho đến khi kết thúc đợt truyền trên người bệnh.

Imipenem

Ở dung dịch hoàn nguyên, imipenem ổn định trong vòng 4 giờ ở nhiệt độ phòng. Ở dung dịch pha loãng, 10% imipenem bị phân hủy sau 3.5 giờ, 30% imepenem bị phân hủy sau 24 giờ. Bảo quản ở 4⁰C không làm giảm sự phân hủy của imipenem. Tính kém bền vững này làm imipenem không thích hợp trong liệu pháp truyền kéo dài (3-4 giờ).

Meropenem

Ở nhiệt độ phòng, meropenem ổn định trong 2 giờ khi được hoàn nguyên với dung dịch dextrose và 4 giờ khi được hoàn nguyên với dung dịch natri chloride. Bảo quản ở 4⁰C có thể bảo toàn được hoạt tính của meropenem trong dung dịch hoàn nguyên. Ở dung dịch pha loãng, 10% meropenem bị phân hủy sau 5.5 giờ, 22% meropenem bị phân hủy sau 24 giờ. Tương tự như imipenem, độ ổn định thấp này làm meropenem không thích hợp trong liệu pháp truyền kéo dài.

Doripenem

Thời gian ổn định của dung dịch pha loãng doripenem ở nhiệt độ phòng khoảng 12 giờ (dài hơn so với imepenem và meropenem). Do vậy, tính ổn định cao này cho phép doripenem được sử dụng trong liệu pháp truyền kéo dài để cải thiện hiệu quả và giảm thiểu sự kháng thuốc của vi khuẩn.

     7. Độ an toàn

     Nhìn chung, các cabapenem đều có độ an toàn cao và dung nạp tốt.

     Một số nghiên cứu báo cáo rằng, imipenem có thể gây co giật ở liều cao (4 g/ngày) với tỷ lệ 5-10% và nguy cơ co giật giảm khi dùng liều 2 g/ngày. Các thử nghiệm in vitro và in vivo cho thấy, imipenem có nguy cơ gây co giật cao hơn các carbapenem khác. Do vậy, tổng liều hằng ngày của imipenem không nên vượt quá 50 mg/kg/ngày hoặc 4 g/ngày ở người có chức năng thận bình thường. Điều chỉnh liều nên được thực hiện ở bệnh nhân suy thận vì nguy cơ tích lũy thuốc gây độc tính trên hệ thần kinh. Các carbapenem khác nên được sử dụng khi bệnh nhân có bệnh lý trên thần kinh trung ương hoặc có tiền sử co giật. Các tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa (buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy) phụ thuộc liều.

     Meropenem nhìn chung an toàn hơn so với imipenem. Meropenem có nguy cơ gây co giật ở liều cao thấp hơn so với imipenem và các tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa không phụ thuộc liều. Độ an toàn ở liều cao và độc tính trên hệ thần kinh thấp hơn cho phép meropenem được sử dụng trong điều trị viêm màng não.

     Tác dụng không mong muốn phổ biến nhất khi sử dụng ertapenem là các tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa và phản ứng tại vị trí truyền. Tương tự meropenem, ertapenem ít nguy cơ gây co giật.

    Doripenem ít nguy cơ gây co giật hơn so với các carbapenem khác. Hoạt tính gây co giật của các beta-lactam được cho là do khả năng ức chế sự gắn của GABA vào receptor của GABA. Doripenem có ái lực thấp hơn với GABA receptor so với meropenem. Tác dụng phụ phổ biến nhất là tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa (nôn mửa, tiêu chảy).

 

     Tài liệu tham khảo

  1. Zhanel GG, Wiebe R DL et al. Comparative review of the carbapenems. Drugs. 2007;67(7):1027-1062. doi:10.5194/nhess-11-1447-2011
  2. Nicolau DP. Carbapenems: a potent class of antibiotics. Expert Opin Pharmacother. 2008;9(1):23-37. doi:10.1517/14656566.9.1.23
  3. Mazzei T. The Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of the Carbapenems: Focus on Doripenem. J Chemother. 2010;22(4):219-225. doi:10.1179/joc.2010.22.4.219
  4. Burkhardt O, Derendorf H, Welte T. Ertapenem: the new carbapenem 5 years after first FDA licensing for clinical practice. Expert Opin Pharmacother. 2007;8(2):237-256. doi:10.1517/14656566.8.2.237
  5. Breilh D, Texier-Maugein J, Allaouchiche B, Saux M-C, Boselli E. Carbapenems. J Chemother. 2013;25(1):1-17. doi:10.1179/1973947812Y.0000000032
  6. Laurence L.B. Chaper 7. Chemotherapy of Infectious Diseases. In Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th Edition. Assessed November 28,2018.
  7. Grayson M.L. In Kucer’s The Use of Antibiotics. A clinical Review of Antibacterial, Antifungal, Antiparasitic, and Antivirus Drugs. 2018. Assessd November 28, 2018.
  8. Package Insert of PRIMAXIN®, MERREM®, INVANZ®, and DORIBAX®. Assessd November 28, 2018.

Nguyễn Thị Hiền