gan-nhiem-mo-co-gay-ra-tu-vong2

Phần 1: Gan nhiểm mở là gì?

I. ĐẠI CƯƠNG

•Gan nhiễm mỡ có thể là một hậu quả của rất nhiều bệnh, kể cả do uốngnhiều rượu, các bệnh về chuyển hoá, do sử dụng thuốc và các rối loạn vềdinh dưỡng.

• Có rất nhiều cơ chế gây ra tình trạng gan nhiễm mỡ.Một trong những cơ chế thường gặp là do sự oxy hoá acid béo ở gan bịgiảm, thường do sự rối loạn chức năng của ty lạp thể.

• Hầu hếtcác trường hợp gan nhiễm mỡ không có triệu chứng. Chúng thường được pháthiện qua triệu chứng gan to thấy được khi kiểm tra sức khoẻ định kỳ,hoặc qua những bất thường nhẹ ở các chỉ số aminotransferase máu hoặcalkaline phophatase được thể hiện trong các xét nghiệm thường qui.

• Gan nhiễm mỡ là một nguyên nhân hiếm gặp của tình trạng suy gan bạo phát.

•Siêu âm và chụp cắt lớp điện toán có độ nhạy khoảng 60% trong việc pháthiện tình trạng gan nhiễm mỡ. Sinh thiết gan được chỉ định khi xuấthiện triệu chứng, khi các chỉ số men gan tăng kéo dài trên sáu tháng,hoặc khi thấy cần thiết cho việc chẩn đoán.

• Việc kiểm soát tìnhtrạng gan nhiễm mỡ phụ thuộc vào nguyên nhân gây bệnh. Chế độ điều trịcó thể bao gồm cai nghiện rượu; ngưng dùng các thuốc có nhiều khả nănggây nên gan nhiễm mỡ; kiểm soát các bệnh về chuyển hóa, ví dụ bệnh tiểuđường; và giảm cân với một chế độ ăn kiêng ít chất béo cho những ngườibéo phị. Không có thuốc điều trị đặc hiệu nào được khuyếncáo
Ganđóng một vai trò trung tâm trong sự tích trữ và chuyển hoá của các chấtbéo. Gan nhiễm mỡ được định nghĩa như là một sự tích luỹ của chất béotrong gan vượt quá 5% trọng lượng của gan hoặc quan sát dưới kính hiểnvi thấy nhiều hơn 5% số tế bào gan chứa các hạt mỡ. Gan nhiễm mỡ đượcphát hiện trong khoảng một phần ba các trường hợp khám nghiệm tử thi củanhững người khỏe mạnh tử vong do tai nạn . Trong hầu hết các trườnghợp, chất béo ứ đọng chủ yếu là triglycerides, nhưng trong một vàitrường hợp thì phospholipids chiếm đa số. Gan bình thường chứa khoảng 5 glipid cho mỗi 100 g trọng lượng của gan, trong đó khoảng 14% làtriglyceride, 64% là phospholipids, 8% cholesterol, và 14% là các acidbéo tự do . Trong gan nhiễm mỡ, lượng chất béo chiếm có thể chiếm đến50% trọng lượng của gan, trong đó hơn một nửa là các triglyceride. Gannhiễm mỡ có thể là một kết quả của rất nhiều bệnh, bao gồm nghiện rượu,các bệnh về chuyển hóa, các rối loạn về dinh dưỡng, và của việc sử dụngthuốc. Sự tích luỹ chất béo sự phân bố trong các tiểu thuỳ gan, sự phânbố này phụ thuộcvào nguyên nhân và sự kéo dài của tình trạng gan nhiễmmỡ. Chất béo ứ đọng trong tế bào gan có thể ở dạng macrovesicular (nhữnghạt mỡ lớn đẩy lệch nhân) hoặc microvesicular (rất nhiều hạt mỡ nhỏ nằmxung quanh nhân tế bào) tuỳ thuộc vào diễn tiến của bệnh. Các chẩn đoánphân biệt của những bệnh có liên hệ với gan nhiễm mỡ được liệt kê ởBảng 46.1. Trong việc ghép gan với những lá gan bị thâm nhiễm mỡ từ mứcđộ trung bình đến nghiêm trọng, được định nghĩa như là có sự hiện diệncủa chất béo nhiều hơn 30% (đối với mức độ trung bình)và 60% (đối vớimức độ nghiêm trọng), thì có mối liên hệ cho thấy tỉ lệ thiếu hụt chứcnăng tiên phát cao hơn và tỉ lệ sống sót của mô gan ghép thấp hơn so vớiviệc cấy ghép của những lá gan có mức độ nhiễm mỡ thấp.

BẢNG 46.1 NHỮNG NGUYÊN NHÂN GÂY RA GAN NHIỄM MỠ

Mãn tính:

Nghiện rượu

Bệnh béo phì (viêm gan nhiễm mỡ)

Bệnh tiểu đường

Tăng lipid máu

Phẩu thuật nối hồi-hổng tràng

Thiếu hụt dinh dưỡng protein-năng lượng

Nuôi ăn qua đường tĩnh mạch

Những rối loạn di truyền về oxi hóa acid béo ở ty lạp thể

Các bệnh gan khác(viêm gan C mãn tính, bệnh Wilson )

Bệnh hệ thống (viêm ruột, hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải-AIDS)

Cấp tính

Gan nhiễm mỡ trong thai kỳ

Hội chứng Reye

Bệnh ói mửa Jamaican

Các chất độc dạng hợp chất (carbon tetrachloride, trichloroethylene, phosphorus, fialuridine)

Thuốc (tetracycline, valproic acid, amiodarone, glucocorticoids và tamoxifen)

 

II. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Phầnlớn các trường hợp gan nhiễm mỡ không có triệu chứng. Các bệnh nhânthường được phát hiện một tình trạng gan to, hoặc những sự bất thườngnhẹ về chỉ số aminotransferase hoặc alkaline phosphatase khi đi khámbệnh định kỳ. Trong các trường hợp khác, tình trạng gan nhiễm mỡ đượcnghĩ đến khi bệnh nhân được chỉ định làm siêu âm hoặc chụp cắt lớp điệntoán để tầm soát một bệnh khác, ví dụ như bệnh sỏi mật. Tuy nhiên, gannhiễm mỡ có thể chỉ biểu hiện với triệu chứng mệt mỏi và cảm giác khóchịu ở vùng thượng vị phải. Với tình trạng gan nhiễm mỡ nặng có thể cótriệu chứng vàng da, đau bụng, buồn nôn, ói mửa và gan to nhẹ. Ở nhữngbệnh nhân gan nhiễm mỡ do những nguyên nhân khác nhau thì cũng có kèmtheo những triệu chứng toàn thân và những dấu hiệu đặc trưng của nhữngnguyên nhân đó.

Những bất thường về kết quả xét nghiệm của tìnhtrạng gan nhiễm mỡ thường rất ít. Hầu hết các trường hợp có sự tăng nhẹvề các chỉ số aminotransferases huyết thanh, alkaline phosphatasse hoặc g-glutamyl transpeptidase. Thông thường chỉ phát hiện một bất thường vềxét nghiệm gan, ví dụ như tăng chỉ số alkaline phosphatase. Các bấtthường khác ít gặp hơn là tăng bilirubin huyết thanh trực tiếp và giảmalbumin huyết thanh. Gan nhiễm mỡ nặng có thể biểu hiện với triệu chứngvàng da và những bất thường rõ rệt trong các kết quả xét nghiệm gan.

Sựthâm nhiễm mỡ của gan có thể phát hiện bằng siêu âm hoặc chụp cắt lớpđiện toán (CT). Với phương phát siêu âm chuẩn đoán, tình trạng thâmnhiễm mỡ ở gan biểu hiện bằng echo dày trong nhu mô gan ("gansáng-bright liver"): dấu hiệu này có liên quan với sự suy giảm của chùmsóng âm và tăng sự rõ nét của hình ảnh tĩnh mạch cửa và các tĩnh mạchgan. Với CT , biểu hiện của sự thâm nhiễm mỡ ở gan là một vùng có đậm độthấp hơn , tĩnh mạch cửa vàcác tĩnh mạch gan là những cấu trúc có đậmđộ cao hơn. Độ nhạy của các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh này đối với gannhiễm mỡ chỉ đạt được 60%. Độ nhạy trên có tương quan với mức độ thâmnhiễm mỡ ở gan và tăng đến 80%-90% khi có hơn một nửa các tế bào gantrong vùng ảnh chụp được bị thâm nhiễm mỡ dạng macrovesicular. Sự thâmnhiễm mỡ ở gan thường lan tỏa nhưng thỉnh thoảng rất khu trú và có thểnhận biết rõ chỉ trong một vùng gan. Những thâm nhiễm mỡ khu trú như vậycần được phân biệt với một thương tổn choáng chổ. Ngược lại, trong vàitrường hợp những thâm nhiễm mỡ lan tỏa ở gan xuất hiện ở những vùng khutrú rải rác có thể bị nhận lầm với những thương tổn choáng chổ. Một vídụ của dạng này là gan thấm mỡ của cạnh sau của thuỳ IV của gan gây rabởi dẫn lưu tĩnh mạch ruột bất thường kể cả các tĩnh mạch cửa trong gancủa phân thuỳ. Hình ảnh cộn hưởng từ với những chuỗi rung xoáy tương đốikhông nhạy để phát hiện gan nhiễm mỡ, chỉ có sự khác biệt từ 5% tới 15%về cường độ các tín hiệu giữa gan bình thường và gan chứa có trọnglượng chất béo chiếm10%. Sự thâm nhiễm mỡ khu trú điển hình thể hiện sựtăng cường độ ở các tín hiệu của các hình ảnh T 1 -weighted spin-echo ,và các hình ảnh T 2 - weighted thì không nhạy một cách rõ ràng đối vớithâm nhiễm mỡ . Các kỹ thuật hình ảnh chuyển pha hoá học là các kỹ thuậtcải tiến để phát hiện các vùng gan nhiễm mỡ. Các kỹ thuật như vậy chophép phân biệt khối u ở gan với một thâm nhiễm mỡ cục bộ ở gan. Một kỹthuật spin-echo bổ sung (hình ảnh quang phổ proton đơn giản- simpleproton spectroscopic imaging) thể hiện độ nhạy cản trong phát hiện thâmnhiễm mỡ ở gan trên thú vật thí nghiệm và ở người. Kỹ thuật bổ sung dựatrên sự khác biệt về mức độ di chuyển của các proton trong phân tử nướcvà trong các phân tử acid béo. Những hình ảnh thu được trong các kỹthuật đồng bộ và tương phản được thêm hoặc bớt để thu được hình ảnh củamỡ nguyên chất và nước tinh khuyết. Thỉnh thoảng khi những kỹ thuật hìnhảnh không thể phân biệt được một thâm nhiễm mỡ cục bộ với một thươngtổn choáng chổ, ví dụ như một ung thư nguyên phát hay di căn, thì chụp Xquang mạch máu mạc treo ruột hoặc sinh thiết gan trực tiếp cần thiếtcho chẩn đoán mô học.

III. SINH THIẾT GAN

Sinh thiế gankhông được chỉ định trong việc điều trị những bệnh nhân gan nhiễm mỡđược phát hiện một cách tình cờ. Sinh thiết gan thường không cần thiếtđối với những bệnh nhân có sự chỉ số alkaline phosphatase hoặcaminotransferase huyết thanh tăng nhẹ (aminotransferase huyết thanh tăngkhông quá 2 lần chỉ số bình thường), bilirubin bình thường dù tìm thấyhình ảnh của gan nhiễm mỡ trừ khi có triệu chứng lâm sàng hoặc kết quảxét nghiệm cho thấy có những bệnh về gan khác. Sinh thiết gan được chỉđịnh nếu có các triệu chứng: bệnh nhân mệt mỏi nhiều, men gan tăng trên 6tháng, và có những bất thường về các xét nghiệm chức năng gan, đặc biệtkhi các triệu chứng và chức năng gan ngày càng xấu đi.

IV. BỆNH HỌC

Tìnhtrạng ứ mỡ tràn lan trong gan làm cho gan to. Bình thường gan có màuvàng nhạt, bề mặt trơn láng. Sự thay đổi thâm nhiễm mỡ cục bộ là một nốtthâm nhiễm mỡ, mô gan xung quanh thâm nhiễm mỡ ít hoặc không thay đổi .Những nốt mỡ này không phải là những u mỡ bởi vì mỡ thâm nhiễm xuấthiện bên trong tế bào gan. Dưới kính hiển vi, lipid có thể xuất hiện bêntrong tế bào gan dưới dạng những hạt nhỏ (microvesicular) hoặc lớn(macrovesicular) hoặc thỉnh thoảng kết hợp cả hai. Thoái hoá mỡ dạngmicrovesicular thường kết hợp với các bệnh nghiêm trọng hơn (Bảng 46.1).Việc cố định các mẫu sinh thiết gan với bằng formalin trong qui trìnhxử lý thường qui làm cho mỡ bị hoà tan, do đó những hạt mỡ trở thànhnhững hốc trống bên trong bào tương của tế bào gan. Sự hiện diện củalipid có thể được khẳng định trong các lát cắt đông lạnh với sự trợ giúpcủa chất dầu red O hoặc Sudan black; nhưng bước này hiếm khi cần thiết.Sự tích luỹ lipid dễ hình thành hơn ở xung quanh tĩnh mạch trung tâm ởcác bệnh gan do rượu. Tình trang viêm nhiễm nhẹ với các tế bào lympho vàbạch cầu trung tính có thể tìm thấy cùng với tình trạng thâm nhiễm mỡ.Trong nhiều trường hợp, thâm nhiễm mỡ kết hợp với các bệnh gan tiếntriển, bằng chứng là có sự hiện diện củasự hoại tử tế bào gan, viêmnhiễm từ trung bình tới nặng với các tế bào lypho và bạch cầu trungtính, và thể trong suốt Mallory (bằng chứng của viêm gan do rượu), xơhoá, hoặc thậm chí là xơ gan. Thâm nhiễm mỡ có đặc điểm mô học của nhiềubệnh gan khác như viêm gan C mãn tính và bệnh Wilson . Kiểm tra vớikính hiển vi điện tử , lipid tồn đọng là những bọng được bao quanh bởicác lớp màn trơn láng và lưới nội chất thô. Triglycerides và apoproteinđược tổng hợp ở lưới nội chất thô, và do sự tăng tổng hợp hay giảm tiếtmà chúng bị ứ đọng thành những giọt lớn.

V. QUÁ TRÌNH CHUYỂN HOÁ LIPID Ở GAN

Gancó một chức năng quan trọng trong quá trình chuyển hóa các chất béo.Lipid lưu thông trong máu dưới dạng lipoprotein. Thành phần lipoproteinbao gồm một nhân lipid kị nước, chủ yếu là triglycerides và cholestrolester, bao quanh là một lớp vỏ gồm phospholipid phân cực và apoprotein.Sáu lớp chính của lipoprotein được phân loại dựa trên mật độ và cấuthành của chúng . Những lipoprotein giàu triglyceride là nhũ trấp chứanhững triglyceride từ khẩu phần và được tiết từ các tế bào ruột vàotrong bạch mạch, và những lipoprotein tỉ trọng rất thấp (very lowdensity lipoproteins -VLDLs) được tổng hợp và tiết ra nhờ tế bào gan.Các lipoprotein tỉ trọng thấp (low density lipoproteins -LDLs) và cáclipoprotein tỉ trọng cao (high-density proteins - HDLs, gồm HDL-2 vàHDL-3) có thành phần chủ yếu là cholesterol esters và được sản xuất từcác quá trình chuyển hoá trong máu. Các lipoprotein tỉ trọng trung bình(intermediate-density lipoproteins - IDLs) và các LDLs là những sản phẩmchuyển hoá của VLDLs. Các acid béo là những yếu tố chính quyết định sựtổng hợp và bài tiết chất béo của gan .Các nguồn acid béo tự do chínhcho sự tổng hợp triglyceride trong gan làø thực phẩm, từ sự phân huỷ củamô mỡ, và từ sự tổng hợp của chính các tế bào gan. Sau bữa ăn, cáctriglyceride thực phẩm được chuyển từ trong ruột vào trong bạch huyếtdưới dạng nhũ trấp và được thuỷ phân thành acid béo và nhờ menlipoprotein lipase có trong mặt trong mạch bạch huyết. Các acid béo nàyđược sử dụng làm năng lượng cho cơ, được dự trữ dưới dạng cáctriglyceride tái ester hoá trong các mô mỡ, hoặc được sử dụng ở gan. Mộtvài acid béo có nguồn gốc từ phần thừa của nhũ trấp sau khi đã được đưatới gan và thuỷ phân bởi men triglyceride lipase của gan. Trong giaiđoạn nhịn ăn, sự thuỷ phân các triglyceride dự trữ trong mô mỡ là nguồnacit béo chính được đưa vào gan. Sự tổng hợp nội sinh của aicd béo tronggan diễn ra trong bào tương của tế bào gan, bắt đầu với sự khử carbonacetyl coenzyme A (CoA), là chất được chuyển hoá từ glucose, thànhmalonyl CoA. Phản ứng này được theo sau bởi sự xúc tác của một chuỗiphức hợp đa enzyme, trong đó sự xúc tác này đòi hỏi phải có dạng khử củanicotine adenine dinucleotide phosphate (NADPH).

Các acid béo tựdo trong gan được oxy hoá bởi các ty lạp thể, và được sử dụng cho quátrình tổng hợp triglyceride hoặc được dùng trong quá trình tạo raphospholipid hoặc cholesterol ester . Bước khởi đầu thường gặp của quátrình oxy hoá hoặc tổng hợp chất béo là sự hoạt hoá của các acid béo bởiglycerol 3-phosphate. Glycerol 3- phosphate được hình thành từ sự giánghoá của dihydroacetone phosphate, là một sản phẩm của sự chuyển hoáglucose trong chu trình Krebs (chu trình tricarboxylic acid - TCA).

Sựtổng hợp và tiết ra VLDL mở đường cho sự tiết xuất triglyceride dư thừara khỏi gan. Triglyceride, cholesterol, cholesterol esters vàphospholipid đều được tổng hợp ở trong lưới nội chất thô của tế bào gan.Apoprotein B100, cũng được tổng hợp trong lưới nội chất thô, bao gồm30% đến 40% của lượng protein trong VLDL huyết thanh và 95% proteintrong LDL huyết thanh. Gan cũng tổng hợp Apo-Al - một thành phần chủ yếucủa HDL - và Apo E, một thành phần của cả VLDL và HDL. Những apoproteinmới sinh ra được tổng hợp trong lưới nội bào thô và được chuyển tới túichứa của lưới nội chất trơn, là nơi việc gắn kết với các lipid bắt đầuvà tiếp tục sau khi vận chuyển tới bộ máy Golgi. Bộ máy Golgi là nơinhững protein và lipoprotein mới sinh được cô đặc và tiết ra ngoài tạibề mặt đáy ngoài của tế bào gan vào khoảng Disse nhờ cơ chế thải của tếbào . Các bước trong quá trình oxy hóa của acid béo sau sự hoạt hoá cácacyl- CoA ester của chúng bao gồm transesterification thành cácacylcarnitine để đi vào ty lạp thể, sự tái tạo của các Acyl-CoA esterbên trong ty lạp thể, và intramitochondrial b oxidation spiral với sựtạo thành acetyl CoA. Phần còn lại thì được chuyển hoá qua chu trình TCAthành carbon dioxide hoặc qua con đường 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA(HMG-CoA) thành các ketone (acetoacetate và 3-hydroxybutyrate) . Cáctriglyceride chuỗi vừa có thể vào trong ty lạp thể mà không cần sự vậnchuyển trung gian carnitine .

Phần 2: Các dạng gan nhiễm mỡ

I. GAN NHIỄM MỠ DO RƯỢU

1.Sinh bệnh học

Nhiềunăm qua đã có nhiều bàn cãi về vai trò của rượu và sự suy dinh dưỡngtrong sinh bệnh học của gan nhiễm mỡ. Vai trò chính yếu của rượu trongviệc gây ra gan nhiễm mỡ đã được củng cố qua những mô tả sự hình thànhgan nhiễm mỡ trên thú vật thí nghiệm vàngười được cho uống kèm rượu theotrong một chế độ ăn cân bằng và đầy đủ. Yếu tố chính trong sinh bệnhhọc của gan nhiễm mỡ do rượu là sự gia tăng khả năng saün có của acidbéo trong gan Nguồn gốc của các acid béo phụ thuộc vào việc uống rượumới đây hay đã lâu. Các acid béo có thể được tạo ra từ sự thuỷ phân củatriglycerides trong mô chứa mỡ sau khi uống một lượng lớn ethanol . Sựphóng thích các acid béo trong những điều kiện như vậy tương tự nhưtrong trường hợp căng thẳng. Sự phóng thích acid béo này được điều hòaphần lớn qua sự phóng thích epinephrine, bởi vì người ta thấy ở nhữngbệnh nhân phẩu thuật tuyến thượng thận và dùng chất ức chế adrenergic(dibenamine) và những chất ức chế hạch thì hiện tượng này không xảy ra.Sau quá trình ăn uống lâu năm với ethanol thì thực phẩm là nguồn tạo raacid béo và lượng chất béo ứ đọng tăng lên bởi sự tiêu hoá những thức ănnhiều mỡ. Sự gia tăng của triglyceride trong gan được mô tả ở nhữngngười uống rượu với một chế độ dinh dưỡng điển hình của Mỹ là 36% nguồnnăng lượng từø mỡ, trái ngược với những người có chế độ dinh dưỡng ít mỡ(5% nguồn năng lượng từ mỡ). Thành phần của acid béo trong triglycerideứ đọng phản ánh thành phần của acid béo trong khẩu phần ăn, ví dụ cónhiều laureate (12:2) và myristate (14:0) từ dầu dừa và linolenate(18:3n-3) từ dầu lanh trong khẩu phần, ngược với palmitate (16:0) vàoleate (18:1n-9) được tổng hợp nội sinh khi khẩu phần ăn ít mỡ. Cácester acid béo triglyceride chính hiện diện trong gan bình thừơng làpalmitate (16:0) và oleate (18:1n-9). Ở những mẫu sinh thiết từ nhữngbệnh nhân gan thoái hoá mỡ do rượu, tỉ lệ của linoleate (18:2n-6) vàlinolenate (18:3n-3) thấp hơn và tỉ lệ của oleate (18:1n-9) cao hơn ởbệnh nhân tiểu đường có gan thoái hóa mỡ và những người khoẻ mạnh. Sựgiải thích thích hợp cho những phát hiện này là chế độ dinh dưỡng kém,sự ức chế hoạt tính khử bảo hòa của D6 và D5 do uống rượu mãn tính và sựthoái hóa của các acid béo không có khả năng sinh cholesterol do sựperoxidation của chất béo.

Tăng tổng hợp và giảm phân giải củaacid béo trong gan là kết quả của việc nghiện rượu mãn tính.Những tácđộng này của của rượu có liên hệ chủ yếu đến tỉ lệ giữa dạng khử và dạngoxi hoá của nicotine adenine dinucleotide (NADH/NAD + ), và tỉ lệ nàytăng lên trong suốt quá trình chuyển hoá của rượu . Sự tăng tổng hợp củaacid béo được kích thích bởi sự tăng NADPH xuất hiện khi giảm cân bằngtừ NADH được chuyển thành dạng bị oxy hoá của nicotine adeninedinucleotide phosphate NADP + . Tuy nhiên, sự tăng tổng hợp acid béokhông phải lúc nào cũng được chứng minh, vai trò của nó trong sự ứ đọngacid béo gây ra do rượu không quan trọng bằng trong sự giảm oxy hoá. Sựoxi hoá acid béo, là quá trình oxi hoá làm chuyển hóa acetyl CoA thànhCO 2 , bị giảm do tác động ức chế của sự tăng tỉ lệ NADH/NAD + trong cả β-oxidation spiral của acid béo lẫn chu trình TCA . Acetyl CoA sinh ratừ sự chuyển hóa rượu cạnh tranh với acetyl CoA sinh ra từ acid béo đểvào trong chu trình TCA .

Những biến đổi đáng chú ý vi cấu trúccủa ti lạp thể xuất hiện sau khi uống rượu . Cho chuột uống rượu trongmột thời gian dài làm giảm mitochodrial cytochromes aa3 và b, sự hô hấpti lạp thể tối đa với những cơ chất khác nhau, và sự hình thànhadenosine triphosphate. Carnitine palmitoyltransferase I (CPT-I) xuấthiện ở chuột sau khi cho chuột uống rượu đã làm suy yếu sự oxi hoá acidbéo . CPT-I xúc tác cho bước định giới hạn tốc độ chuyên chở của acidbéo vào trong khuôn ti lạp thể. Sự xóa bỏ DNA ti lạp thể của gan đượctìm thấy ở một vài bệnh nhân nghiện rượu có thoái hóa mỡ dạng bọng nhỏ..Điều này cho thấy những sự xóa bỏ như vậy là kết quả của sự peroxidelipid tăng cường và nó góp phần làm tăng sự oxi hóa acid béo. Ơû nhữngngười tình nguyện khỏe mạnh được cho uống lượng rượu trung bình 96g mỗibữa ăn, người ta đã đo bằng phép đo nhiệt lượng gián tiếp và thấy rằngcó sự tăng mức tiêu hao năng lượng trong 24 giờ và giảm oxi hoá lipid .

Sựhình thành triglyceride do nồng độ acid béo tăng nhờ sự gia tăng nồngđộ α -glycerophosphate, sự gia tăng này nhờ lượng NADH tăng do rượu vàsự tăng hoạt tính của men L- α -glycerophosphate acyltransferase ở tilạp thể , men này xúc tác bước đầu của con đường hình thànhtriglyceride. Hoạt tính của men phosphatidate phosphohydrolase,diacylglycerol, là men xúc tác cho quá trình dephosphorylate củaphosphatidate thành diacylglycerol, một bước giới hạn tốc độ trong quátrình tổng hợp triglyceride, tăng lên ở người và động vật bị gan nhiễmmỡ .

Việc giảm thành lập tế bào gan và sự phóng thích cáclipoprotein không phải là nguyên nhân chính của gan nhiễm mỡ do rượu,bằng chứng là có sự tăng kèm theo của nồng độ lipid máu . Tuy nhiên, cóvẻ như là sự giải phóng lipoprotein từ gan không thể kiềm hãm được sốlượng lipid được tạo ra ở gan và do đó góp phần vào sự ứ đọng của lipid.Cuối cùng sự rối loạn chức năng gan kết hợp với ứ đọng chất béo có khảnăng góp phần làm tăng phóng thích lipoprotein, bằng chứng là cuối cùngnồng độ lipid huyết thanh tăng, và xa hơn nữa là gia tăng mỡ ứ đọngtrong gan sau khi uống rượu kéo dài. Acetaldehyde được biết tạo thànhchất dẫn tubulin ; kết quả là ức chế sự hình thành các vi ống và tiếtxuất protein . Việc điều trị bằng rượu ở chuột làm suy yếu sự bài tiết ởgan và các glycoprotein màng từ phức hợp Golgi đến màng huyết tương vàcải thiện receptor mediated endocytosis.

Các tế bào Kupffer đóngmột vai trò trong bệnh sinh của gan nhiễm mỡ. Phá huỷ tế bào Kupfferbằng cách dùng gadolinium chloride cho những con chuột được cho uốngrượu trong 6 tuần thấy có sự gia tăng rõ rệt lượng mỡ trong gan có thểnhận biết về mặt mô học . Gadolinium chloride hoặc những kháng sinh dùngđể khử khuẩn trong ruột đã ngăn chặn sự ứ đọng triglyceride gây ra bởiviệc uống một lượng rượu trong một thời gian ngắn ở chuột . Kháng sinhđã cải thiện cả nồng độ nội độc tố tăng lên trong máu khoảng cửa và sựtăng sản xuất prostaglandin E 2 (PGE 2 ) bằng cách tách biệt các tế bàoKupffer sau khi uống rượu. Bởi vì PGE 2 tác động lên các tế bào gan làmtăng sự tổng hợp triglyceride, có thể là gan nhiễm mỡ sau khi uống mộtlượng rượu trong một thời gian ngắn có thể được trung hoà bằng cách tăngtính thấm của ruột đối với nội độc tố; kết quả là tăng sự hình thànhPGE 2 bởi tế bào Kupffer. Peroxisomes trong tế bào Kupffer cũng tham giavào sự oxy hoá acid béo .Đáp ứng kém của hệ thống peroxisome của quátrình oxy hóa acid béo trong việc cho vào ethanol kéo dài có thể gópphần sinh ra gan thấm mỡ do ethanol.

2.Biểu hiện lâm sàng

Gannhiễm mỡ thường xảy ra sau khi uống một lượng rượu từ trung bình đếnnhiều đều đặn trong một khoảng thời gian ngắn . Trong một cuộc khảo sáttrên 55 bệnh nhân nghiện rượu mãn tính đang cai nghiện không có triệuchứng lâm sàng hay cận lâm sàng của bệnh gan, kết quả sinh thiết gan chothấy 56% bị thâm nhiễm mỡ . Tình trạng thâm nhiễm mỡ nặng kết hợp vớitriệu chứng khó chịu, tình trạng yếu kém, chán ăn, buồn nôn, cảm giácđau nhẹ ở bụng và gan to nhẹ. Khoảng 15% bệnh nhân nhập viện bị vàng da.Các triệu chứng ứ dịch, portal hypertension với lách to, xuất huyết dodãn tĩnh mạch thực quản ít khi xảy ra ở phần lớn các trường hợp nặng .Dấu hiệu thường gặp là aminotransferase và alkaline phosphatase huyếtthanh tăng nhẹ. Trong các trường hợp chỉ số enzym huyết thanh tăng thìchỉ số aspartate aminotransferase (AST) huyết thanh tăng cao rõ rệt sovới chỉ số alanine aminotransferase (ALT), thường thì ALT ở mức bìnhthường. Dấu hiệu ứ mật với chỉ số alkaline phosphatase tăng cao rõ rệtcó thể xuất hiện khi kèm theo đau vùng thượng vị phải, sốt, bạch cầutăng và nó có thể gây nhầm lẫn với tắc ống mật ngoài gan . Chỉ số g-glutamyl transpeptidase cũng tăng nhưng không có giá trị để đánh giámức độ tổn thương tế bào gan bởi vì nó thường tăng cao ở những bệnh nhânnghiện rượu không có tổn thương gan rõ rệt do sản sinh microsomal bởirượu. Khoảng 25% bệnh nhân có số albumin huyết thanh giảm và globulinhuyết thanh tăng . Các dấu hiệu lâm sàng và kết quả xét nghiệm thườngkhông phân biệt được gan nhiễm mỡ, viêm gan do rượu, xơ gan, và kết quảsinh thiết có thể có sự kết hợp dấu hiệu của cả ba bệnh gan do rượutrên. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân chỉ có gan nhiễm mỡ mà không triệuchứng thì thường không nghiêm trọng bằng những bệnh nhân có kèm theonhững rối loạn bất thường khác. Tình trạng lâm sàng của họ có thể cảithiện cùng với các chỉ số aminotransferase huyết thanh giảm thấp trongvòng 10 ngày sau khi kiêng rượu và bắt đầu một chế độ dinh dưỡng đầy đủ.Ngược lại, ở những bệnh nhân viêm gan do rượu thì các chỉ sốaminotransferase vẫn tiếp tục tăng. Ở những bệnh nhân xơ gan không hoạtđộng thường có các dấu hiệu của tăng áp tĩnh mạch cửa và có thể có cácchỉ số aminotransferase bình thường. Tỉ lệ mắc bệnh cao của các bệnhnhân viễm gan siêu vi C phát hiện được qua huyết thanh chẩn đoán, việcsử dụng kết hợp các loại thuốc không hợp pháp và số các bệnh nhân bị hộichứng suy giảm miễn dịch mắc phải ngày càng tăng trong nhóm các bệnhnhân nghiện rượu mãn cũng gây khó khăn cho việc chẩn đoán gan nhiễm mỡ .Chẩn đoán viêm gan siêu vi phải được nghĩ tới khi mà chỉ số ALT huyếtthanh cao hơn chỉ số AST huyết thanh. Chẩn đoán viêm gan siêu vi C đòihỏi phải có định lượng RNA của siêu vi viêm gan C. Kết quả trở nên âmtính sau 2 tuần nhiễm bệnh. Các kết quả xét nghiệm tìm kháng thể siêu viviêm gan C dương tính sau khi nhiễm bệnh 4 đến 10 tuần, và kết quảdương tính giả tăng lên ở một vài bệnh nhân viêm gan do rượu và tănggammaglobulin máu.

Những bệnh nhân nghiện rượu có chỉ sốamiotransferas huyết thanh tăng cao cũng có thể từng bị viêm gan do ngộđộc acetaminophen. Chẩn đoán này cần được kiểm chứng bằng tiền sử dùngacenomiphen và có nồng độ acetaminophen trong máu tăng cao trước đó.Những bệnh nhân viêm gan do ngộ độc acetaminophen thường có thời gianprothrombin xấu đi một cách nhanh chóng, trong khi tình trạng này khôngxảy ra ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ đơn thuần và đó là một diễn tiến bấtbình thường ở bệnh viêm gan do rượu. Nghiện rượu mãn tính có khả nănglàm tiến triển của bệnh viêm gan do ngộ độc acetaminophen nặng thêm bởivì nó làm làm tăng men oxi hoá đa chức năng của ti thể (microsomalmixed-function oxidase), là một loại men làm chuyển đổi acetaminophenthành một chất chuyển hoá độc hại và làm giảm glutathione ở gan, là mộtchất kết hợp với các chất độc thải ra từ các quáchuyển hóa. Những bệnhnhân nghiện rượu cũng có thể bị viêm gan do ngộ độc acetaminophen saukhi uống quá liều một lượng acetaminophen dưới 2,6 g .

3.Điều trị:

Điềutrị bệnh gan nhiễm mỡ bao gồm kiêng rượu và có một chế độ dinh dưỡngđầy đủ. Theo chế độ điều trị trên, tình trạng ứ đọng mỡ bất thường tronggan sẽ mất hẳn trong vòng 1 đến 4 tuần. Nghỉ ngơi tuyệt đối không giúpích cho kết quả điều trị. Các kích tố nam, trong một vài nghiên cứu chothầy là những chất làm tăng tốc độ chuyển hóa lipid (nhưng trong vàinghiên cứu khác không thu được kết quả như vậy ), có thể gây bất lợi bởivì chúng có thể gây ra ứ mật và do đó không được chỉ định trong điềutrị. Điều trị ban đầu cho một bệnh nhân gan nhiễm mỡ do rượu đòi hỏichấp hành tốt liệu pháp cai rượu. Những triệu chứng sớm của hội chứngcai nghiện là bồn chồn, lo lắng, run giật, đổ mồ hôi, mất ngủ, và trongvài trường hợp có ảo thị. Sự cai nghiện có liên quan đến sự tăng nhịpmạch và huyết áp kèm với dãn đồng tử. Theo sau đó có thể là những cơnđộng kinh hay mê sảng rượu cấp. Các triệu chứng của hội chứng cai nghiệnrượu thỉnh thoảng cũng có thể gây khó khăn cho việc chẩn đoán phân biệtvới các triệu chứng của bệnh viêm gan thể não (hepatic encephalopathy),cũng có trường hợp chúng xuất hiện cùng một lúc. Tuy nhiên, hội chứngcai nghiện được đặc trưng bởi các triệu chứng tiếp liền của tăng hoạtđộng thần kinh tự chủ và mất ngủ hoàn toàn; còn trong bệnh não gan thìcác dấu hiệu của tăng vận động và mất ngủ thường chỉ diễn ra tạm thời,thường xuất hiện ban đêm và thay thế bằng tình trạng ngủ gà vào suốtngày.

Cơn mê sảng rượu cấp, biến chứng quan trọng nhất của hộichứng cai rượu, thường xuất hiện vào khoảng 2 đến 3 ngày sau khi ngưnguống rượu nhưng cũng có thể xuất hiện trễ hơn, khoảng 7 tới 10 ngày sauđó. Bệnh nhân có triệu chứng mất định hướng, lú lẫn, ảo giác, kích động,hoạt động không tự chủ và thỉnh thoảng lên cơn động kinh. Các bệnh nhânthường bị sốt, mạch nhanh, toát mồ hôi, mặt đỏ bừng và dãn đồng tử. Cáctriệu chứng trên thường giảm bớt sau 3 tới 5 ngày. Dấu hiệu cuối cùngcủa hội chứng này là bệnh nhân chìm vào giấc ngủ sâu và có những khoảngtỉnh kéo dài dần. Tỉ lệ tử vong của sảng rượu cấp được báo cáo khoảng 30%.

Các triệu chứng sớm của hội chứng cai nghiện rượu và diễntiến của tới động kinh hay cơn sảng rượu cấp có thể phòng ngừa bằngthuốc an thần. Thuốc thường được dùng để làm dịu thần kinh cho nhữngbệnh nhân bệnh gan là benzodiazepines liều thấp, ví dụ như oxazepam(Serax) hoặc lorazepam (Ativan), những thuốc này bị chuyển hoá và bấthoạt bởi glucuronidation mà không qua gan . Oxazepam, dùng liều 15 - 30mg hoặc lorazepam liều 0.5 - 1.0 mg, thường dùng 3 lần một ngày là đủ đểkiểm soát các triệu chứng của hội chứng cai nghiện mà không gây nên tácđộng an thần rõ rệt. Những bệnh nhân bị sảng rượu cấp có thể cần phảiđược chế ngự ban đầu khi dùng thuốc an thần bằng lorazepam tiêm mạch,0.5 -1.0 mg mỗi 5 phút cho đến khi bệnh nhân bình tĩnh trở lại. Sau đóchuyển sang liều chỉ định để tiếp tục duy trì tình trạng ổn định củabệnh nhân. Các Benzodiazepine, ví dụ diazepam (Valium), là những chấtđược chuyển hoá ban đầu thành dạng có hoạt tính bằng hệ thống menmixed-function oxidase, nên tránh sử dụng bởi vì hoạt động của hệ thốngti lạp thể này có thể tăng lên ở bệnh nhân nghiện rượu mãn hay bệnh nhânbệnh gan tiến triển. Kiểm soát hội chứng cai nghiện rượu đòi hỏi sự chúý đến bồi hoàn điện giải và dịch truyền. Cần phải dựa trên đánh giá nhucầu hàng ngày, tính đến những thất thoát tăng do kích động, sốt, đổ mồhôi. Trong trường hợp bệnh nhân ăn uống kém, lượng dịch truyền có ítnhất 1.000 mL dextrose 10% để đề phòng hạ đường huyết và 1.000 mL nướcmuối sinh lý. Vitamine B được tiêm bắp 100 mg để kiểm soát tình trạngthiếu hụt vitamine B. Tiêm tĩnh mạch hoặc uống đa sinh tố có acid folic,1 mg/ ngày do những thiếu hụt các vitamine hoà tan ở những bệnh nhânnày.

4.Tiên lượng

Gan nhiễm mỡ ở một bệnh nhân nghiện rượuthường là một bệnh có thể hồi phục; tuy nhiên, nếu tiếp tục uống rượuthừơng dẫn đến viêm gan do rượu và xơ gan. Nguy cơ xơ gan liên quan đếnlượng rượu và khoảng thời gian uống rượu. Sự hoạt hoá tế bào hình saođược tìm thấy ở các mẫu sinh thiết của những bênh nhân gan nhiễm mỡ màkhông có dấu hiệu của viêm gan do rượu hay xơ gan; số lượng của các tếbào hình sao được kích hoạt có tương quan với mức độ của chứng thoái hoámỡ . Mức độ của sự thâm nhiễm mỡ, sự hiện hiện của các thể Mallory, vàbằng chứng của vài xơ hoá quanh tĩnh mạch hoặc quanh tế bào tại sinhthiết gan ban đầu đều có liên quan với sự tăng nguy cơ xơ gan .