1.Giới thiệu

Tỷlệ mắc virus viêm gan B (HBV) và virus viêm gan C (HCV) cao trên toàncầu, liên quan với đường truyền chung của các virus này và giải thíchcho những dấu hiệu thường gặp không tránh khỏi của sự đồng nhiễmHBV/HCV. Những tương tác này đã được mô tả đầu tiên khi nhiễm HCV đượcbiết dưới dạng viêm gan không A, không B. Khó xác định một cách chínhxác số lượng người bị đồng nhiễm HBV/HCV và có sự khác nhau đáng kể vềmặt địa lý; ước tính 3-22% bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính dương tính vớikháng thể kháng HCV và 2-10% bệnh nhân dương tính với kháng thể khángHCV có kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B (HBsAg) dương tính . Bênngoài vùng dịch lưu hành, đồng nhiễm HBV/HCV thường gặp nhất ở nhữngnhóm riêng biệt có nguy cơ cao, đặc biệt là những người sử dụng thuốcđường tĩnh mạch, những người dương tính với virus gây suy giảm miễn dịchở người (HIV) và những bệnh nhân đang thẩm phân máu . Các báo cáo vềnhiễm HBV tiềm ẩn (HBsAg âm tính, HBV DNA dương tính) cho thấy có thểchúng ta đã đánh giá thấp tỷ lệ mắc thực của đồng nhiễm virus và ngụ ýlà sự đồng nhiễm virus cần được tìm kiếm một cách tích cực bằng các xétnghiệm HBV DNA, đặc biệt là ở những người có kháng thể kháng HBc dươngtính . Nhiễm 2 loại virus có thể xảy ra trong trường hợp hiếm gặp donhiễm cấp tính đồng thời cả hai loại virus hoặc thường gặp hơn do nhiễmcấp tính virus thứ hai ở một người đã bị nhiễm mạn tính một loại virusviêm gan (bội nhiễm). Trường hợp điển hình, đặc biệt là ở những vùng cótỷ lệ mắc HBV cao, người nhiễm HBV mạn tính sẽ bị bội nhiễm HCV cấp tính. Bội nhiễm cấp tính có thể thúc đẩy viêm gan tối cấp  hoặc có thể dẫnđến viêm gan mạn tính do hai loại virus với di chứng bao gồm xơ gan vàung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Trong trường hợp hiếm gặp, bội nhiễmHCV có thể dẫn đến thanh thải HBV . Mặc dù gánh nặng bệnh tật tương đốilớn nhưng những hiểu biết liên quan đến các tương tác về virus học, hậuquả lâm sàng của đồng nhiễm và trị liệu tối ưu vẫn còn chưa đầy đủ.

2.Tương tác giữa virus trong đồng nhiễm HBV/HCV

Cácnghiên cứu ở phòng thí nghiệm và trên lâm sàng đã chứng minh rằng HBVvà HCV có thể tương tác với nhau và ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch củavật chủ. Trường hợp điển hình, đồng nhiễm HBV/HCV liên quan với cả virusviêm gan B trong máu thấp hơn  virus viêm gan C trong máuthấp hơn so với các đối tượng nghiên cứu ở nhóm chứng nhiễm một loạivirus đơn độc. Các nghiên cứu tại một thời điểm cho thấy nhiều trườnghợp đồng nhiễm virus có virus viêm gan C trong máu có thể phát hiện đượcnhưng nồng độ HBV DNA giảm có ý nghĩa thống kê, có thể chỉ ra tính ưuthế của HCV so với HBV . Trong nhiễm virus mạn tính, sự chuyển đổi huyếtthanh đối với HBsAg/kháng thể kháng HBs xảy ra với một tỷ lệ cao hơn ởnhững người đồng nhiễm (2,08% mỗi năm) so với những người nhiễm một loạivirus đơn độc (0,43%), có thể góp phần vào sự phát triển của một dạnggọi là đồng nhiễm HBV tiềm ẩn . Điều này bất kể bằng chứng là đáp ứngtăng sinh ở tế bào bạch cầu đơn nhân máu ngoại vi phản ứng chống lại HCVnhiều hơn chống lại HBV . Sự thiếu tương đối này về sức ép miễn dịchchọn lọc trên HBV có thể dẫn đến giảm tỷ lệ đột biến ở vùng precore củaHBV được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị đồng nhiễm HBV.

Bằng chứng in vitro chỉ ra rằng protein lõi của HCV có thể tương tác trực tiếp với protein Xcủa HBV, protein pol và RNA pregenome và nó cũng có thể ảnh hưởng giántiếp đến Enh1 và Enh2/basal core promoter để ức chế sự phiên mã của HBV .Tuy nhiên, tính hơn hẳn của HCV so với HBV vẫn  còn đang được tranhluận, với một số nghiên cứu quan sát báo cáo tác dụng ngược lại. Sự khácnhau rõ rệt có thể được giải thích bằng các phát hiện của một nghiêncứu đoàn hệ theo thời gian ở Ý trên những bệnh nhân đồng nhiễmHBV/HCV cho thấy rằng trong khi đa số HCV là dạng nhiễm virus trội, cómột phổ các dữ liệu về virus học phức tạp hơn với dấu hiệu mối quan hệvề động học và tính đồng trội biến đổi xảy ra đến 1/3 bệnh nhân  (Hình1).

Hình 1 Mô hình hoạt động của virus trong số các bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV (N=103). (Dựa trên các dữ liệu từ Raimondo và cộng sự )

3.Sự tiến triển đến xơ hóa và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) trong đồng nhiễm HBV/HCV

Cácnghiên cứu tại một thời điểm báo cáo là những bệnh nhân có HBsAg dươngtính kèm nhiễm HCV hoạt động cho thấy xơ gan nặng hơn và tiến triển đếnxơ gan nhanh hơn so với những bệnh nhân chỉ nhiễm một loại HCV . Mộtnghiên cứu đa trung tâm ở Ý trên 59 bệnh nhân đồng nhiễm virus đã chứngminh rằng nhiễm HBV và HCV cùng tồn tại có liên quan với tỷ lệ mắc xơgan cao hơn nhiễm một loại HBV đơn độc (28,8% so với 15,1%)

Cácdữ liệu dịch tể học từ một phân tích tổng hợp lớn cho thấy là có thể cómột tác dụng hiệp đồng gây ung thư giữa hai loại virus, với một tỷ sốchênh đối với ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là 35,7 (26,2-48,5,khoảng tin cậy (CI) 95%) ở những người đồng nhiễm virus hoạt động so với14,1% (10,6-18,8, khoảng tin cậy 95%) ở những người nhiễm HBV đơn độcvà 4,6% (3,6-5,9, khoảng tin cậy 95%) ở những người nhiễm HCV đơn độc .Ngay cả khi HBV không hoạt động (HBsAg âm tính, kháng thể kháng HBcdương tính) và rõ ràng   không góp phần vào phản ứng viêm, vẫn tăng nguycơ phát triển ung thư biểu mô tế bào gan gấp 2-2,5 lần

4.Điều trị đồng nhiễm HBV/HCV

Cáchướng dẫn được thiết lập để điều trị những bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCVđã bị trở ngại do thiếu chứng cứ có chất lượng cao về hiệu quả điều trịvì đồng nhiễm là một tiêu chuẩn loại trừ trong đa số thử nghiệm lâmsàng lớn. Ngoài ra, nhiều bệnh nhân bị đồng nhiễm
HBV/HCV ở các nướcphương Tây không phù hợp với các thử nghiệm lâm sàng, do sự nhiêm HIVthêm hoặc do lối sống hỗn loạn liên quan với việc sử dụng thuốc tiêm ởmột số bệnh nhân mắc viêm gan gần đây. Dựa vào phần lớn chứng cứ về tínhtrội hơn của nhiễm HCV so với nhiễm HBV, các hướng dẫn của châu Âu mớiđây gợi ý rằng điều trị khởi đầu nên nhắm đích là HCV . Khi HCV được làmsạch, có nguy cơ tái hoạt HBV tiềm ẩn mà sau đó có thể cần phải điềutrị bằng các chất tương tự nucleos(t)ide .

Haithử nghiệm ngẫu nhiên kiểm tra hiệu quả của việc điều trị chuẩn HCV(peginterferon alfa-2a/2b và ribavirin) trong đồng nhiễm HBV/HCV. Nhữngbệnh nhân bị nhiễm HCV (alanine aminotransferase huyết thanh > 1,5lần giới hạn trên của mức bình thường, RNA > 105 bản sao(copies)/mL), có HBsAg có thể phát hiện được (N=161) hoặc không có HBsAgcó thể phát hiện được (N=160) đã được nghiên cứu ở Taiwan. Các bệnhnhân nhận được điều trị chuẩn trong 24/48 tuần theo genotype vớipeginterferon alfa 180 mg/tuần cộng ribavirin 800-1200 mg/ngày. Theo dõi6 tháng sau khi hoàn tất điều trị cho thấy tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài(SVR) không khác nhau giữa những người đồng nhiễm virus so với người chỉnhiễm HCV đơn độc: 72,2% ở bệnh nhân đồng nhiễm virus genotype 1 so với77,3% bệnh nhân nhiễm một loại virus đơn độc genotype 1, và 82,8% sovới 84% ở những bệnh nhân genotype 2 và 3. Trong số bệnh nhân có HBV DNAtrên 1000 IU/mL lúc bắt đầu điều trị, 45% bệnh nhân đã đạt được đáp ứngvirus đối với HBV vào lúc 24 tuần; 19 bệnh nhân trước đây có HBV DNAkhông phát hiện được đã tăng tải lượng HBV DNA.

Mộtthử nghiệm nhỏ hơn đa trung tâm theo thời gian HELP-NET ở châu Âu vềpeginterferon alfa-2b và ribavirin bao gồm 19 bệnh nhân (10 genotype 1, 9genotype 2/3) đã được công bố đầy đủ. Tổng số 15 bệnh nhân đã hoàn tấtviệc điều trị và theo dõi sau điều trị trong 24 tuần. Vào lúc 24 tuầnsau khi điều trị, tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài (SVR) đã quan sát thấy ở86% bệnh nhân genotype 1 và 100% bệnh nhân genotype 2/3. 2 trong số 6bệnh nhân là những người đầu tiên có HBV DNA phát hiện được đã sạch loạiHBV có thể phát hiện được và 4 bệnh nhân có tải lượng HBV có thể pháthiện được lúc ban đầu đã có của HBV. Tần suất các phản ứng phụ nghiêmtrọng phù hợp với các thử nghiệm nhiễm một loại virus đơn độc trước đây.

Cảhai nghiên cứu đã chứng minh là các đề cương điều trị chuẩn HCV có thểáp dụng đối với những người đồng nhiễm HBV/HCV; tuy nhiên nên theo dõisát tải lượng virus HBV, ngay cả khi bệnh nhân có HBV DNA không thể pháthiện được lúc bắt đầu điều trị. Kết luận tương tự đã được đưa ra saukhi điều trị với interferon không pegylate hóa và ribavirin ở 42 bệnhnhân đồng nhiễm virus trong một nghiên cứu của Chuang và cộng sự.Chỉ có 1 trong số 42 bệnh nhân đã sạch đồng thời HCV và HBV khi dùnginterferon và ribavirin, mặc dù 5 bệnh nhân (11,9%) xuất hiện sự chuyểnđổi huyết thanh HBsAg trong thời gian theo dõi (đến 72 tuần). Thanh thảiHBV tương quan nghịch biến với đáp ứng virus kéo dài (SVR) đối với HCV.Potthoff và cộng sự đã báo cáo một trường hợp đồng nhiễmHBV/HCV được điều trị bằng peginterferon và ribavirin trong đó sự phốihợp liệu pháp kháng virus và gây miễn dịch chủ động đối với HBV đã đạtđược sự thanh thải thành công cả hai loại virus với sự phát triển khángthể kháng HBs chuẩn độ cao.

Khôngcó nghiên cứu nào trong số này kiểm tra về vai trò của nucleos(t)idetrong điều trị đồng nhiễm virus. Các dữ liệu ở lãnh vực này đặc biệt cònhạn chế, giới hạn trong một nghiên cứu đơn trên 8 bệnh nhân được chodùng interferon chuẩn cộng lamivudine; đáp ứng virus kéo dài đối với HCVđã đạt được ở 50% bệnh nhân và thanh thải HBeAg đã được quan sát thấy ở3 bệnh nhân . Không có nghiên cứu nào kiểm tra việc sử dụng cácnucleos(t)ide mạnh hơn trong trường hợp đồng nhiễm virus.

5.Tóm tắt

Đồngnhiễm virus viêm gan B (HBV)/virus viêm gan C (HCV)  là một tình trạngthường gặp nhưng chưa được nghiên cứu đầy đủ, đặc biệt ở những vùng dịchlưu hành. Tương tác xảy ra giữa 2 loại virus cả về mức độ virus học vàquan trọng hơn là mức độ gây bệnh ở đó đồng nhiễm virus thúc đẩy bệnhtiến triển nhanh và tăng nguy cơ bị ung thư biểu mô tế bào gan. Đáp ứngđiều trị HCV với peginterferon và ribavirin dường như tương tự giữa đồngnhiễm virus và nhiễm một loại virus đơn độc, tuy nhiên khả năng táihoạt hồi ứng của HBV khi điều trị ức chế bắt buộc phải có sự giám sát.Các nghiên cứu kiểm tra việc sử dụng liệu pháp phối hợp với interferon,ribavirin và các nucleos(t)ide mạnh là vấn đề cấp thiết.