I. Giới thiệu:

Có nhiều mức độ tổn thương gan do tác dụng phụ của thuốc . Nhiều thử nghiệm lâm sàng cho thấy rằng có nhiều tổn thương gan do thuốc điều trị gây ra. Những thuốc thường gây tổn thương gan: thuốc điều trị lao , thuốc trị tiểu đường ,thuốc điều trị nấm , ……..Có những mối liên quan không chỉ do tương tác thuốc với thuốc mà còn do thuốc với tình trạng bệnh của bệnh nhân. Những bệnh nhân có bệnh gan mãn tính sẵn dễ bị ngộ độc thuốc hơn bệnh nhân gan bình thường . Có bằng chứng cho thấy rằng có sự tương tác giữa thuốc và bệnh ở bệnh nhân đồng nhiễm HBV và HIV hay HCV và HIV.

II. Phạm vi ngộ độc gan do thuốc gây ra:

Tổn thương gan do thuốc gây ra từ sự thay đổi sinh hóa tối thiểu , không đặc hiệu đến viêm gan cấp , viêm gan mãn , suy gan cấp , bệnh đường mật kéo dài , ngay cả xơ gan và ung thư gan. Hơn nữa thuốc có thể gây ra gan thấm mỡ , u hạt gan , trong một số trường hợp xảy ra bệnh phospholipid ,hay hội chứng Budd-Chiari.

*Những thuốc gây ngộ độc gan:

Thuốc

Điều trị

Gây bệnh gan

Acetaminophen Giảm đau,hạ sốt Viêm gan
Anabolic steroids Giúp tăng trưởng cơ U gan
Chlorpromozine (Thorazine) Bệnh tâm thần Giả -xơ gan mật nguyên phát
Cimetidine(Tagamet) Bệnh viêm lóet dạ dày Viêm gan cấp và bệnh đường mật
Ciprofloxin Kháng sinh Viêm gan mật
Clindamycin(Cleocin) Kháng sinh Viêm gan cấp
Cocaine Tâm thần Viêm gan cấp
Corticosteroids(Prednisone) Kháng viêm Gan thấm mỡ
Coumadin Bệnh máu Viêm gan cấp và bệnh đường mật
Cyclosporine A Ức chế miễn dịch Bệnh đường mật
Diazepam (Valium) Thuốc ngủ Viêm gan cấp và bệnh đường mật
Erythromycin estolate Kháng sinh Bệnh đường mật
Estrogens và androgens Kích thích tố sinh dục U gan
Halothan Gây mê Viêm gan cấp và mãn
Ibuprofen Giảm đau Viêm gan cấp
INH Bệnh lao Viêm gan
Methotrexate Viêm khớp Xơ gan
Methyldopa(Aldomet) Cao huyết áp Viêm gan tự miễn
Metronidazole (Flagyl) Kháng sinh Viêm gan cấp
Naproxen(Anaprox) Giảm đau Viêm gan cấp và bệnh đường mật
Omeprzole Lóet dạ dày Viêm gan
Thuốc ngừa thai uống Ngừa thai U gan
Phenytoin Chống co thắt Viêm gan cấp
Rosiglitazone(Avandia) Tiểu đường Suy gan
Salicylates(Aspirin) Giảm đau Viêm gan cấp ,mãn
Tamoxifen Ung thư vú Viêm gan cấp
Tetracycline Kháng sinh Gan thấm mỡ

 

1.Thông số tiên đóan tổn thương gan do ngộ độc thuốc

Có vài cách tiên đóan bệnh gan mãn và cấp tính trở nên có biểu hiện lâmsàng . Dấu hiệu và triệu chứng của bệnh gan do thuốc thường không đặchiệu . Tổn thương gan do thuốc có thể chỉ biểu hiện bằng một hoặc nhiềuhơn sự bất thường của chỉ số sinh hóa . Phần lớn tăng men gan do thuốckhông triệu chứng và không tiến triển . Có ít bệnh nhân suy gan đột ngộtđưa đến tử vong hay phải ghép gan . Phần lớn bệnh nhân có triệu chứnggiống viêm gan cấp , viêm gan mãn hay bệnh đường mật . Sự phát triển củavàng da thấy được trên lâm sàng (bilirubin >3mg/dl) kèm theo sự tăngmen gan cho tiên đóan tổn thương gan trầm trọng .

2.Phân lọai ngộ độc gan do thuốc:

Tổn thương gan do thuốc có thể phân lọai: tổn thương tế bào gan, tổn thươngđường mật , hoặc tổn thương phối hợp cả hai. Có nhiều lọai thuốc khôngchỉ gây tổn thương đơn độc mà gây tổn thương phối hợp. Những thuốc gâytổn thương gan có đặc điểm cho biết thời gian khởi phát bệnh , tần số ,tiến triển bệnh , lọai ngộ độc gan . Tổn thương gan do thuốc thường cóđặc điểm giống bệnh lý tự miễn.

III. Chẩn đóan tổn thương gan do thuốc:

Chẩn đóan tổn thương gan do một lọai thuốc nào đó gây ra thường dựa trênhòan cảnh bệnh và sự nghi ngờ của thầy thuốc nhận thấy rằng thời điểmkhởi phát tổn thương gan liên quan đến lọai thuốc đang sử dụng mà thuốcnày có khả năng gây độc cho gan như đã nói ở trên. Giải quyết biểu hiệncủa tổn thương gan thường là ngưng dùng thuốc gây độc gan. Đánh giá môhọc của gan để biết mức độ tổn thương gan và tổn thương lọai gì , không phải để biết tổn thương do thuốc gì.

Chẩn đóan thường dựa vào:

_Đặc điểm khởi phát bệnh

_Vàng da bất ngờ

_Sinh thiết gan để biết mức độ tổn thương gan

_Men ALT tăng hơn gấp 3 lần bình thường

_Tuổi , phái tính , thuốc dùng , yếu tố p 450

IV. Yếu tố ảnh hưởng tính nhạy cảm đối với bệnh gan do thuốc:

_Tuổi

_Phái tính

_Liều lượng và thời gian dùng thuốc

_Chế độ dinh dưỡng

_Sự sử dụng cùng lúc nhiều thuốc

_Uống rượu

_Dạng trình bày của thuốc

_yếu tố di truyền

Cómột số thuốc tăng nguy cơ gây độc tính đặc biệt đối với người hơn 50tuổi. Một số tác nhân : valproic acid , Erythromycin thường gây độc chogan ở trẻ em, valproic acid thường gây độc ở trẻ em có rối lọan về ditruyền ti lạp thẻ. Phenytoin hiếm khi gây độc đặc biệt cho gan trừ khidùng hơn 6 tuần. Đa số thuốc, nữ thường có ảnh hưởng độc cho gan nhiềuhơn là nam.

V. Những thuốc đặc biệt mà bác sĩ chuyên khoa gan nên chú ý đặc biệt:

1.Acetaminophen :

Thuốcgây độc cho gan tùy theo liều sử dụng. Khi điều trị cần chú ý xem xétliều lượng gây độc cho gan. Với liều nhỏ hơn 2-3 g/ngày acetaminophenthấy an tòan và bệnh nhân chịu đựng được . Khi dùng đường uống với liềulớn hơn 10-15 g sẽ đưa đến tổn thương gan nặng thường sẽ tử vong , liềunày dùng khi có ý định tự sát. Tổn thương gan do acetaminophen là dạngphổ biến của bệnh gan do thuốc , đặc biệt hơn là dạng duy gan cấp ,thường thấy ở bệnh nhân ở Mỹ. Nồng độ men gan transaminase ở bệnh nhânngộ độc acetaminophen thường lớn hơn 5.000 UI/l.

Ở người nghiệnrượu , liều aetaminophen thông thường điều trị vẫn có thể gây độc chogan , vì vậy phải cẩn thận khi dùng acetaminophen cho người nghiện rượu ,không dùng nước uống có cồn để uống acetaminophen.

2.Isoniazide(INH)

Từgiữa thế kỷ 20 , INH là thuốc điều trị chính cho bệnh lao . Sự tăng mengan thấy xuất hiện vài tuần sau khi bắt đầu điều trị lao khỏang 10-20%bệnh nhân dùng INH. Sự tăng men gan này thường ở mức vừa phải và khôngliên quan dấu hiệu hay triệu chứng bệnh gan.Ở nhiều bệnh nhân tăng mengan tiếp tục dùng INH vẫn chịu đựng được và có thể sau đó men gan lạitrở về gần bình thường . Nếu có tăng men gan , ngưng dùng INH thì mengan trở về bình thường trong vòng 1---4 tuần . Tuy nhiên vẫn có ít bệnhnhân khi dùng INH có thể suy gan cấp ( có thể xảy ra khỏang 0,1 %---2%bệnh nhân).

Bệnh nhân lớn hơn 50 tuổi có nhiều nguy cơ bị viêm gankhi dùng INH , bệnh nhân trẻ em ít khi có tổn thương gan xảy ra. Bệnhnhân nữ bị ảnh hưởng nhiều hơn nam. Khi điều trị nên theo dõi kỹ , đểphát hiện viêm gan do INH để ngưng điều trị kịp thời tránh ảnh hưởngnặng cho gan . Đặc điểm tổn thương gan do INH gây ra:

_ Men ALT tăng nhẹ:

.Xảy ra khỏang 10-20% bệnh nhân

.Xảy ra khỏang 2 tháng điều trị

.Phần lớn có thể khỏi được mà không cần ngưng INH

_ Tổn thương gan trầm trọng với vàng da:

.Xảy ra khỏang 1% bệnh nhân

.Xảy ra khỏang 2% ở bệnh nhân trên 50 tuổi

.Xảy ra ở nữ nhiều hơn nam

_Suy gan tối cấp:

.Xảy ra 10% bệnh nhân đang vàng da

.Tiếp tục điều trị khi gan đang viêm nặng

.Có thể phục hối nếu bệnh nhân không tử vong

Nguy cơ ngộ độc INH càng tăng ở bệnh nhân nghiện rượu.

3.Hợp chất thuốc có nguồn gốc từ cây cỏ và vitamin A:

Nhiềusản phẩm thuốc từ cây cỏ có thể gây độc cho gan vì sự chế biến thườngkhông theo một tiêu chuẩn nài cả. Còn nhiều khó khăn để xác định tổnthương gan do thảo dược. Thông thường phải có sự khai báo của bệnh nhânvề thảo dược đã sử dụng.

a.Kava-Kava

Kava là câycùng dòng họ với cây tiêu . Từ nhiều thế kỷ qua thường được dùng làmnước uống để điều trị lo lắng , mất ngủ và những triệu chứng tiền mãnkinh ở dân vùng đảo Nam Thái bình Dương. Những năm gần đây Kava đượcdùng ở châu Âu và Mỹ. Nhiều trường hợp suy gan cấp và đưa đến tử vong doKava đã xảy ra. Nhiều sản phẩm chiết xuất từ kava bày bán trên thịtrường gây tổn thương gan. Độc cho gan có thể do phương pháp chiết xuấtkava từ rễ của cây.Theo cổ điển , chiết xuất được làm bằng cách ngâm rễcây vào nước và hòa tan với sữa dừa. Ngày nay người ta dùng ethanol hayacetone để pha chế nên gây độc cho gan.

Dấu hiệu và triệu chứngcủa bệnh gan thường xuất hiện trong vòng vài tuần đến 4 tháng sau khibắt đầu dùng kava. Ở nhiều bệnh nhân chỉ có duy nhất dấu hiệu tăng mengan . Tuy nhiên ở vài bệnh nhân suy gan cấp , tử vong có thể xảy ra.

b.Vitamin A (Retinol)

Uốngvitamin A quá nhiều là nguyên nhân gây ngộ độc gan phụ thuộc vào liềulượng có thể đưa đến xơ gan với báng bụng và tăng áp lực tỉnh mạch cửa.Uống thường xuyên liều lớn vitamin A (>25.000 đơn vị /ngày) có thểgây ngộ độc mãn tính và tổn thương gan. Tổn thương gan có thể xảy ra khiuống 15.000---40.000 đơn vị /ngày trong một năm , nhưng liều cao hơn cóthể ngộ độc trong vòng vài tháng. Tổn thương gan nhiều hay ít tùy thuộcliều lượng và thời gian sử dụng. Nhiều bệnh nhân có bệnh gan do vitaminA gây ra có khi không nhận thấy , chỉ khi bác sĩ lâm sàng thấy có hiệntượng bệnh nhân dùng vitamin A kéo dài kèm viêm gan mỡ, tăng áp lực tỉnhmạch cửa. Người nghiện rượu nguy cơ càng cao. Hình ảnh lâm sàng củabệnh là khởi phát của xơ gan với báng bụng , tăng áp lực tĩnh mạch cửa,dãn tỉnh mạch thực quản. Tăng men gan 70% bệnh nhân, tăng nhẹphosphatase kiềm , thỉnh thỏang có tăng nhẹ bilirubin. Ở bệnh nhân khôngngộ độc vitamin A thường có giảm albumin và giảm prothrombin .

VI.Tổn thương gan do dùng thuốc điều trị bệnh nhân nhiễm HIV và siêu vi B hoặc siêu vi C.

Rất khó biết trước được và rất khó đối phó với những độc tính do thuốc gâyđộc cho gan ở bệnh nhân HIV trải qua quá trình điều trị bệnh. Những bệnhnhân này thường liên quan bệnh gan do rượu , gan thấm mỡ , viêm gan mãntính B , C và bệnh gan do độc tính thuốc điều trị. Có ba lọai thuốcđiều trị HIV: Pis, NRTIs, NNRTIs đều gây độc gan. Tình huống càng khókhăn phức tạp khi phải điều trị kèm viêm gan B , C. Tuy nhiên việc điềutrị cần thiết để tránh cho bệnh nhân không tử vong do xơ gan.

Bệnhnhân nhiễm HIV có nhiễm HCV dễ ngộ độc gan do thuốc , bệnh nhân nhiễmHCV có nhiễm HIV càng thúc đẩy HCV phát triển và dễ xơ gan , bệnh nhân dễ bị xơ gan hơn nhiễm HCV một mình. Những bệnh nhân này rất dễ ngộ độcthuốc chẳng hạn acetaminophen… và khi dùng rượu rất dễ ngộ độc và dễ đưađến xơ gan và tử vong.